[發明專利]一種胞磷膽堿鈉的制備方法

有效

• 申請號: 201410250694.4
• 申請日: 2014-06-06
• 公開（公告）號: CN104031105A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: 王大沖;王建;蔣叔霏
• 申請（專利權）人: 浙江天冉藥物研究有限公司
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/02
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司 36115
• 代理人: 胡山

1.一種胞磷膽堿鈉的制備方法，其特征在于：所述方法包括以下步驟：

1）將1當量的氯化磷酸膽堿鈣鹽投入反應容器內，加水升溫至30-50℃，攪拌溶解，加入1-1.5當量的草酸，析出白色沉淀，保溫攪拌0.5小時，冷卻后濾去沉淀，濾液抽入帶分水器的蒸餾容器,加入少量苯，減壓蒸餾除去水分和苯，在剩余粘稠物中加入四氫呋喃溶解，得中間料液1；

2）在干燥反應釜中加入四氫呋喃溶解的0.6-1.2當量的光氣、0.3-0.6當量的雙光氣或者0.2-0.4當量的固體光氣，加入催化量的DMF，室溫下攪拌，滴入中間料液1，反應0.5小時，再加入0.5-0.8當量的胞苷酸，在室溫下攪拌反應5小時，加水中止反應，減壓回收四氫呋喃；

3）向步驟2）的殘留物中，加入熱的氫氧化鈉水溶液，升溫至60-80℃溶解，加入活性炭攪拌30min脫色后，過濾，濾液加入體積為濾液4-8倍的C1-3醇類,?攪拌冷卻至0℃，使固體全部析出，離心得產品粗品，含量≧80﹪；

4）將所得產品粗品溶于80℃的氫氧化鈉水溶液中，加入體積為濾液4-8倍的乙醇，攪拌冷卻至0℃靜置8-16h，進行重結晶，重結晶精制后的產品含量≧95﹪；

所述當量為摩爾當量。

2.如權利要求1所述的一種胞磷膽堿鈉的制備方法，其特征在于：步驟1）加水溶解氯化磷酸膽堿鈣鹽時，可直接使用熱水，在劇烈攪拌下溶解，盡量減少水的用量。

3.如權利要求1所述的一種胞磷膽堿鈉的制備方法，其特征在于：步驟2）中優選使用固體光氣，其用量為0.2-0.3當量。

4.如權利要求1所述的一種胞磷膽堿鈉的制備方法，其特征在于：步驟2）中可以加入碳酸鈉或者三乙胺作為縛酸劑。

5.如權利要求1所述的一種胞磷膽堿鈉的制備方法，其特征在于：步驟3）加熱溶解時溫度不超過使用的醇沸點，活性炭脫色過濾后，降溫和加入醇可以同時進行。

6.如權利要求5所述的一種胞磷膽堿鈉的制備方法，其特征在于：步驟3）中使用的醇為乙醇，氫氧化鈉水溶液濃度為20-30%，溶解殘留物后溶液pH應當大于12。

7.如權利要求1所述的一種胞磷膽堿鈉的制備方法，其特征在于：所述氫氧化鈉水溶液為稀溶液，溶解后pH在11-13之間。

8.如權利要求1所述的一種胞磷膽堿鈉的制備方法，其特征在于：如有獲得更高純度產品的需要，可以反復進行步驟4）操作。

9.如權利要求1所述的一種胞磷膽堿鈉的制備方法，其特征在于：可以通過換熱裝置，用步驟3）和4）降溫結晶時的廢熱預熱步驟1）中使用的水和步驟3）和4）使用的氫氧化鈉水溶液。

10.一種胞磷膽堿鈉粗品的純化方法，其特征在于：按照以下步驟進行一次或多次重結晶：將胞磷膽堿鈉產品粗品溶于80℃的氫氧化鈉水溶液中，加入體積為濾液4-8倍的乙醇，攪拌冷卻至0℃靜置8-16h，獲得沉淀。