[發明專利]鹽酸洛拉曲克凍干粉針劑的制備方法

有效

• 申請號: 201410250616.4
• 申請日: 2014-06-06
• 公開（公告）號: CN105232476B
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 任廣智;陳東;張燕;曹相林;王錫娟
• 申請（專利權）人: 北京康辰藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/517;A61P35/00;A61J3/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司11002
• 代理人: 王文君

技術領域

本發明涉及鹽酸洛拉曲克凍干粉針劑的制備方法，屬于藥物制劑領域。

背景技術

鹽酸洛拉曲克(Nolatrexed Dihydrochloride)是由美國Agouron Pharmaceuticals公司開發，該公司根據酶活性中心三維結構特征，采用計算機模擬藥物分子技術合成了一系列胸苷酸合成酶抑制劑，鹽酸洛拉曲克為其中抑制胸苷酸合成酶活性最高的化合物之一。該公司1992年3月31日在美國申請了鹽酸洛拉曲克的化合物專利。臨床試驗結果表明，鹽酸洛拉曲克具有廣譜的抗腫瘤作用，對多種實體瘤如肝癌，頭頸癌，結腸癌，肺癌，前列腺癌，胰腺癌等，有較好的療效。病人對該藥的耐受性也好。且與其它胸苷酸合成酶抑制劑不同的是，鹽酸洛拉曲克引起的不良反應恢復快。

鹽酸洛拉曲克的化學名稱為：2-氨基-3,4-二氫-6-甲基-4-酮-5-(4-吡啶巰基)喹唑啉二鹽酸鹽二水合物；分子式為：C₁₄H₁₂N₄OS·2HCl·2H₂O，其化學結構式如下：

鹽酸洛拉曲克原料性質穩定，但其水溶液在熱壓滅菌下容易發生反應，喹唑啉環上的氨基被替換為羥基，因此鹽酸洛拉曲克不適于制成最終滅菌的水針或大輸液制劑。采用冷凍干燥工藝將鹽酸洛拉曲克制成凍干粉針穩定性好，復溶性好，工藝簡單，便于臨床使用。

授權公告號為CN100348194C，名稱為“鹽酸洛拉曲克的脂質體制劑及其制備方法”的專利中公開了一種鹽酸洛拉曲克的脂質體組合物，其含有10-20重量份的鹽酸洛拉曲克，20-40重量份的大豆卵磷脂，2-5重量份的二棕櫚酰甘油磷脂，和5-20重量份的膽固醇。該專利公開的脂質體組合物制備方法繁瑣，需要使用毒性較大的氯仿、甲醇作為混合溶劑，使用高壓均質器將脂質體進行納米化，使用滲析過濾法將pH值為7.1-7.8的脂質體外溶液置換為pH值為5-7的脂質體分散液，再將脂質體溶液凍干。該工藝產業化難度大，成本高，成分組成復雜，穩定性較差，易引起副作用。

該專利的效果實施例中還公開了鹽酸洛拉曲克凍干粉針的制備和質量情況，制備工藝為：將鹽酸洛拉曲克與甘露醇，加入到置有注射用水的燒杯內攪拌溶解，加入0.1％活性炭脫色處理后補加注射用水定容后用0.22μm微孔濾膜正壓除菌，分裝冷凍干燥。

該專利公開的鹽酸洛拉曲克凍干粉針檢驗結果見下表：