[發明專利]一種腦蛋白水解物組合藥物及其制備方法

在審

• 申請號: 201410249967.3
• 申請日: 2014-06-09
• 公開（公告）號: CN104474525A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發明（設計）人: 鄧學峰;邱光升;劉澎
• 申請（專利權）人: 鄧學峰
• 主分類號: A61K38/01
• 分類號: A61K38/01;A61P25/00;A61P25/28;A61P9/10;A61K35/30
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技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別是涉及一種腦蛋白水解物組合藥物及其制備方法。

背景技術

腦蛋白水解物是從豬腦組織中提取的各種特異性氨基酸及小分子肽復合物，能以多種方式作用于中樞神經，調節和改善神經元的代謝，促進突觸形成，誘導神經元的分化，并進一步保護神經細胞，使其免受各種缺血、低氧和神經毒素的損害。本品易通過血-腦脊液屏障，促進腦內蛋白質的合成，影響呼吸鏈，具有抗低氧能力，改善腦內能量代謝，激活腺苷酸環化酶和催化其他激素系統，提供神經遞質肽類激素及輔酶前體，具有促進神經纖維生長的類神經生長因子功能，改善病變區腦細胞功能，是一種治療腦神經功能障礙的藥物。該藥自20世紀90年代上市以來，在世界各地廣泛用于各類癡呆、卒中和腦外傷的治療。

現有腦蛋白水解物原料生產工藝可能存在較大差異，同時相應制劑生產工藝關鍵參數不明確，甚至外源性補加氨基酸，最終造成質量參差不齊，導致不良反應時有發生。

現有技術中腦蛋白水解物主要被制備成腦蛋白水解物注射液、注射用腦蛋白水解物、腦蛋白水解物片等。查閱相關文獻資料，現有制劑均未采用脂質體制備技術。

現有技術中可能使脂質體藥物工業化生產的方法有：壓勻質法、超聲波法、有機溶劑干燥法、噴霧干燥法、流化床包衣法、單相溶液冷凍干燥法。高壓勻質法及超聲波法粒徑可控，但是高能破碎，對原料藥有破壞；四種方法對粒徑不可控且粒徑分布不集中，有機溶劑殘留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐敗等質量問題，使脂質體藥物載體的包封率不理想，各批次波動、變化大。

發明內容

本發明目的是提供一種腦蛋白水解物組合藥物及其制備方法，克服現有技術中存在的生產工藝關鍵參數不穩定、不成熟，制劑難以長期穩定保存，導致臨床不良反應時有發生。本發明還提供了這種腦蛋白水解物組合藥物的制備方法。

本發明是通過以下技術方案實現的：一種腦蛋白水解物組合藥物，包含如下原輔料：腦蛋白水解物溶液、磷脂原料、磷脂膜分子態稀釋劑、抗氧化劑、賦型劑、表面活性劑、乙醇溶液、磷酸鹽緩沖溶液、注射用水。

上述腦蛋白水解物組合藥物所包含各原輔料在處方中的百分含量如下：腦蛋白水解物溶液（以總氮計）0.6％、磷脂原料1.0-8.0％、磷脂膜分子態稀釋劑2.0-10.0％、抗氧化劑0.01-0.05％、賦型劑3.0-10.0％、表面活性劑0.01-1.0％、乙醇溶液適量、磷酸鹽緩沖溶液適量、注射用水適量。

本發明的一種優選的實施方式中，該腦蛋白水解物組合藥物所包含各原輔料在處方中的百分含量如下：腦蛋白水解物溶液（以總氮計）0.6％、磷脂原料5.0-7.0％、磷脂膜分子態稀釋劑3.0-6.0％、抗氧化劑0.01-0.05％、賦型劑4.0-8.0％、表面活性劑0.01-1.0％、乙醇溶液適量、磷酸鹽緩沖溶液適量、注射用水適量。

??上述各原輔料在處方中的百分含量是指質量/體積％，當體積單位為ml時，其對應質量單位為g，當體積單位為L時，其對應質量單位為kg；體積指的是灌裝前定溶體積。

本發明中可使用的磷脂原料平均分子量都定義以800D計算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿的組合物，摩爾數比為1-5∶0.5的組合物。

?本發明中可使用的磷脂膜分子態稀釋劑是二巰丙醇。

?本發明中可使用的抗氧化劑包括但不限于亞硫酸鈉、還原型谷胱甘肽中的一種或兩種的組合物。

??上述的抗氧化劑，優選亞硫酸鈉。

?本發明中可使用的賦型劑包括但不限于乳糖、甘露醇、木糖醇中的一種或多種的組合物。

?上述的賦型劑，優選木糖醇。

??本發明中可使用的表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、烷基苯磺酸鈉中的一種或兩種的組合物。

上述的表面活性劑，優選十二烷基硫酸鈉。

?本發明中可使用的乙醇溶液是濃度大于75％的乙醇水溶液。

本發明中可使用的磷酸鹽緩沖溶液濃度為0.01-0.05M，pH為值5.0-8.0。

??本發明中一種腦蛋白水解物組合藥物的制備方法，包括如下步驟：