[發(fā)明專利]一種腦蛋白水解物組合藥物及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201410249967.3
• 申請日: 2014-06-09
• 公開（公告）號: CN104474525A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄧學(xué)峰;邱光升;劉澎
• 申請（專利權(quán)）人: 鄧學(xué)峰
• 主分類號: A61K38/01
• 分類號: A61K38/01;A61P25/00;A61P25/28;A61P9/10;A61K35/30
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1.一種腦蛋白水解物組合藥物,其特征在于包含如下原輔料：腦蛋白水解物溶液、磷脂原料、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑、抗氧化劑、賦型劑、表面活性劑、乙醇溶液適量、磷酸鹽緩沖溶液適量、注射用水適量。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腦蛋白水解物組合藥物,其特征在于所述腦蛋白水解物組合藥物所包含各原輔料在處方中的百分含量如下：腦蛋白水解物溶液（以總氮計(jì)）0.6％、磷脂原料1.0-8.0％、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑2.0-10.0％、抗氧化劑0.01-0.05％、賦型劑3.0-10.0％、表面活性劑0.01-1.0％、乙醇溶液適量、磷酸鹽緩沖溶液適量、注射用水適量。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的腦蛋白水解物組合藥物,其特征在于所述腦蛋白水解物組合藥物優(yōu)選實(shí)施方式中，該腦蛋白水解物組合藥物所包含各原輔料在處方中的百分含量如下：腦蛋白水解物溶液（以總氮計(jì)）0.6％、磷脂原料5.0-7.0％、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑3.0-6.0％、抗氧化劑0.01-0.05％、賦型劑4.0-8.0％、表面活性劑0.01-1.0％、乙醇溶液適量、磷酸鹽緩沖溶液適量、注射用水適量。

4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的腦蛋白水解物組合藥物,其特征在于所述的磷脂原料平均分子量都定義以800D計(jì)算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿的組合物，摩爾數(shù)比為1-5∶0.5的組合物。

5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的腦蛋白水解物組合藥物,其特征在于所述的磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇；所述的抗氧化劑包括但不限于亞硫酸鈉、還原型谷胱甘肽中的一種或兩種的組合物，優(yōu)選亞硫酸鈉；所述的賦型劑包括但不限于乳糖、甘露醇、木糖醇中的一種或多種的組合物，優(yōu)選木糖醇；所述的表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、烷基苯磺酸鈉中的一種或兩種的組合物，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉；所述的乙醇溶液是濃度大于75％的乙醇水溶液；所述的磷酸鹽緩沖溶液濃度為0.01-0.05M，pH為值5.0-8.0。

6.一種如權(quán)利要求1所述的腦蛋白水解物組合藥物的制備方法，包括如下步驟：

（1）將木糖醇溶解于適量磷酸鹽緩沖液中，配制成10％的木糖醇磷酸鹽緩沖溶液，將所配制溶液在121℃蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20℃-25℃時(shí)，用截留分子量1000D的超濾膜的超濾柱過濾，過濾后，在室溫下，等分超濾液得到的溶液，分為A、B溶液，將A、B溶液分別用5％-8％的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至8.5，將A、B溶液分別經(jīng)0.05μm以下孔徑的濾膜過濾，再將A、B溶液分別用8％的鹽酸溶液調(diào)pH值為6.9-7.5，備用；

（2）腦蛋白水解物溶液用適量注射用水溶解完全，分別加入總用量0.02％的亞硫酸鈉和總用量0.1％的十二烷基硫酸鈉，攪拌使溶解，調(diào)pH值為6.9-7.5，加溶液總體積0.1％針用活性炭攪拌30-60分鐘，用截留分子量10000D的超慮膜超濾，收集濾液，將濾液再用截留分子量6000D的超慮膜超濾，收集濾液，濾液經(jīng)0.22μm濾膜過濾，取樣測定所得藥液中氨基酸、肽的含量以及總氮含量，符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定后，合并到B溶液中攪拌均勻，再經(jīng)0.05μm孔徑以下的濾膜過濾，除去溶液中菌、不溶性微粒，并將所得溶液分為三等份，分別標(biāo)識為溶液C1、溶液C2、溶液C3；

（3）將步驟（1）中制備的A溶液置于噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥法，將A溶液由設(shè)備頂部的噴霧噴咀中與100級潔凈壓縮空氣混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn)入的溫度為150℃-190℃的100級潔凈空氣氣液逆流混合，干燥制成120-150目多孔粒子干粉，所得干燥物料標(biāo)識為D；

（4）將磷脂原料、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，溶解于適量乙醇溶液中，制成比重為1.0至1.2的溶液，用截留分子量1000D的濾膜超濾，再經(jīng)0.05μm以下孔徑濾膜過濾，并將所得溶液分為三等份，分別標(biāo)識為溶液E1、溶液E2、溶液E3；

（5）按沸騰包衣及沸騰干燥法操作，將步驟(3)中制備的干燥物料D置于沸騰包衣設(shè)備中，從沸騰包衣設(shè)備底部引入無水、無菌、無油、無0.001μm以上粒徑的粒子的室溫純氮?dú)饬鳎?0℃-60℃溫度下，對步驟(3)中制備的干燥物料D進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下三次包衣-干燥：第一次包衣-干燥：將溶液E1由泵輸送到沸騰包衣設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的100級潔凈純氮?dú)饣旌希蕠婌F狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm的物料流最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混合及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，待溶液E1包衣完成，沸騰干燥15分鐘后，將溶液C1由泵輸送到沸騰包衣設(shè)備中部的包衣噴咀中與無水、無菌、無油、無0.001μm以上粒徑的粒子的100級潔凈純氮?dú)饬骰旌希慈芤篍1包衣操作方法進(jìn)行包衣，待溶液C1包衣完成，沸騰干燥20分鐘，第一次包衣-干燥操作結(jié)束；第二次包衣-干燥：將溶液E2由泵輸送到沸騰包衣設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的100級潔凈純氮?dú)饣旌希蕠婌F狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm的第一次包衣-干燥所得物料流最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混合及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，待溶液E2包衣完成，沸騰干燥15分鐘后，將溶液C2由泵輸送到沸騰包衣設(shè)備中部的包衣噴咀中與無水、無菌、無油、無0.001μm以上粒徑的粒子的100級潔凈純氮?dú)饬骰旌希慈芤篍2包衣操作方法進(jìn)行包衣，待溶液C2包衣完成，沸騰干燥20分鐘，第二次包衣-干燥操作結(jié)束；第三次包衣-干燥：將溶液E3由泵輸送到沸騰包衣設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的100級潔凈純氮?dú)饣旌希蕠婌F狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm的第二次包衣-干燥所得物料流最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混合及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，待溶液E3包衣完成，沸騰干燥15分鐘后，將溶液C3由泵輸送到沸騰包衣設(shè)備中部的包衣噴咀中與無水、無菌、無油、無0.001μm以上粒徑的粒子的100級潔凈純氮?dú)饬骰旌希慈芤篍3包衣操作方法進(jìn)行包衣，溶液C3包衣完成，沸騰干燥，所得包衣干燥物料中殘留水份≤1.0％，殘留的二巰丙醇≤0.2％時(shí)，第三次包衣-干燥操作結(jié)束；上述完成三次包衣-干燥操作所得物料標(biāo)識為物料F；

（6）在配料罐中加入適量注射用水，在罐內(nèi)充純氮?dú)馀c罐外壓持平，在100轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速度下，加熱至60℃±5℃后，調(diào)整攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/分鐘，在30分鐘至60分鐘內(nèi)把步驟（5）中制得的物料F，加入到配料罐中，加完物料F后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60℃±5℃，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持60-120分鐘，再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把配料罐中藥液冷卻到30℃-40℃后，向藥液中依次加入總用量0.05％的十二烷基硫酸鈉和總用量0.02％的亞硫酸鈉，在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，使完全溶解，并調(diào)整藥液pH值至6.9-7.5，所得藥液標(biāo)識為藥液G；

（7）保持步驟（6）中藥液G溫度在30℃±5℃范圍內(nèi)，在0.1-0.2Mpa氮?dú)鈮合拢?.15μm濾膜過濾藥液G，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液，所得藥液標(biāo)識為藥液H，取樣測定所得藥液中氨基酸、肽的含量以及總氮含量；

（8）將所得藥液H，按藥劑學(xué)允許的劑量分裝制成腦蛋白水解物組合藥物注射液；

（9）或?qū)⑺盟幰篐，按藥劑學(xué)允許的劑量分裝，放入凍干機(jī)凍干，制成腦蛋白水解物組合藥物的凍干針劑。