[發明專利](2;4-二羥基-5-異丙基苯基)(4;6-二氫-5H-噻吩并[2;3-c]吡咯-5-基)甲酮類衍生物及其制備和應用

有效

• 申請號: 201410249331.9
• 申請日: 2014-06-06
• 公開（公告）號: CN105461733B
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發明（設計）人: 盛錫軍;楊飛;王春娟;仝朝龍;喻紅平;徐耀昌;包如迪
• 申請（專利權）人: 上海翰森生物醫藥科技有限公司;江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/496;A61K31/5377;A61P35/00;A61P25/28;A61P29/00;A61P37/00;A61P9/10
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明公開了(2,4?二羥基?5?異丙基苯基)(4,6?二氫?5H?噻吩并[2,3?c]吡咯?5?基)甲酮類衍生物及其制備和應用。具體地，本發明涉及一種具有熱休克蛋白HSP90抑制活性的(2,4?二羥基?5?異丙基苯基)(4,6?二氫?5H?噻吩并[2,3?c]吡咯?5?基)甲酮類衍生物(Ⅰ)，這些結構新穎的化合物及其組合物可用于治療癌癥、神經退行性疾病、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、缺血性腦損傷等用途，具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種具有熱休克蛋白HSP90抑制活性的(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)(4,6-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)甲酮類衍生物，及其制備和應用

背景技術

熱休克蛋白對各種細胞應激因素(比如有毒異物、化療、放射)起到關鍵的保護作用，可以使參與維持正常細胞功能的關鍵蛋白避免錯誤折疊。熱休克蛋白HSP90在一系列客戶蛋白的構象成熟、穩定及功能化方面起著重要作用，這些客戶蛋白很多是屬于原癌基因蛋白家族，例如Bcr-Abl,Raf-1,Akt,ErbB2,EGFR,Hif和其他蛋白以及類固醇激素受體。抑制熱休克蛋白HSP90可以觸發熱休克蛋白與客戶蛋白復合物解聚，隨后導致客戶蛋白降解而失去功效，從而可以抑制腫瘤細胞的生長。因此，熱休克蛋白HSP90在不同疾病領域已成為重要的靶點，尤其是在癌癥及神經退行性疾病中所起的作用已被確證(Solit D.B.,etal.,Drug Discov.Today,2008,13(1-2),38；TaylorD.M.,et al.,Cell StressChaperones,2007,12,.2.,151；Yang Z.,et al.,Nat.Med.,2007,13,.3.,348；Luo W.,etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.,2007,104,9511；Macario A.J.,et al.,N.Engl.J.Med.,2005,353,1489；Dou F.,etal.,Int.J.Mol.Sci.,2007,8,51)。

此外，許多HSP90客戶蛋白在癌癥中過度表達，并且往往以變異形式，導致癌細胞無限增殖和生存；而且，最近發現HSP90對癌細胞間的浸潤與擴散也起到重要作用。有趣的是，從腫瘤細胞中分離出的HSP90蛋白比從正常細胞中具有特別高的三磷酸腺苷酶活性，因此，設計特定的化合物可以選擇性的抑制腫瘤細胞中的HSP90而不影響正常細胞的功能是可以實現的(Chiosis G.,et al.,ACSChem.Biol.,2006,1,Ii,279；Eustace B.K.,et al.,Nature Cell Biol.,2004,6,.6.,507；Koga F.,et al.,Cell cycle,2007,6,1393)。

因此，HSP90被認為是開發癌癥治療藥物的重要靶點，抑制HSP90可以實現對多種癌癥的治療。自從發現兩種天然產物，Geldanamycin和Radicicol，都能通過結合到熱休克蛋白N端區域的三磷酸腺苷口袋中，人們對HSP90抑制劑的開發越來越感興趣。天然抗生素Geldanamycin對人類的癌細胞生長顯示出了潛在的抑制作用，但是這個化合物明顯的毒性阻止了其進一步的臨床開發(Whitesell L.,et al.,Cancer Res.,1992,52,1721；SupkoJ.G.,et al.,Cancer Chemother.Pharmacol.,1995,36,305)。

目前FDA還沒批準一個HSP90抑制劑作為抗癌藥物，而HSP90作為一個很有前景的抗癌藥物靶點仍然吸引著醫藥界去開發新的HSP90抑制劑。

發明內容

為了克服現有技術的不足之處，發明人經過深入研究發現了(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)(4,6-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)甲酮類衍生物具有明顯的HSP90抑制活性。