[發明專利]一種制備硫代巴比妥酸化合物的方法

有效

• 申請號: 201410248479.0
• 申請日: 2014-06-06
• 公開（公告）號: CN103992279A
• 公開（公告）日: 2014-08-20
• 發明（設計）人: 陳小舟
• 申請（專利權）人: 重慶華邦勝凱制藥有限公司
• 主分類號: C07D239/66
• 分類號: C07D239/66
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所 11308
• 代理人: 黎昌莉

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，特別涉及一種制備硫代巴比妥酸化合物的方法。

背景技術

二羥基-2-巰基嘧啶（2-硫代巴比妥酸）及其衍生物是有機合成及制藥重要中間體，4,6-二羥基-2-巰基嘧啶用于生產鹽酸普魯卡因、普魯卡因胺鹽酸鹽，對氨甲基苯甲酸、葉酸、苯佐卡因、退嗽、頭孢菌素V、對氨基苯甲酰谷氨酸、貝尼爾，以及生產活性艷紅M-8B、活性紅紫X-2R以及濾光劑、彩色膠片成色劑、金屬表面除銹劑、防曬劑等。

文獻《5-亞芐基硫代巴比妥酸的合成及結構表征》[江蘇技術師范學院學報（自然科學版）]一文中公開了采用丙二酸二乙酯和硫脲在乙醇鈉存在下合成了硫代巴比妥酸的方法，反應體系中有無水乙醇。類似的方法在文獻EP2006288?A1、WO2008/135785?A1、Journal?of?Labelled?Compounds?and?Radiopharmaceuticals[?2006,?vol.?49,??#?4??p.?339?–?343]、Australian?Journal?of?Chemistry[1990?,??vol.?43,??#?1??p.?55?–?62]等中均有報道，但是，以原料丙二酸二乙酯或其類似物和硫脲與乙醇鈉反應，收率僅40％左右，收率太低，生產成本高，不適應工業生產。

另外，有文獻報道以原料丙二酸二乙酯或其衍生物和硫脲與甲醇鈉反應制備硫代巴比妥酸化合物，如文獻US2013/23544?A1、US2013/79357?A1、US2013/158051?A1、WO2012/110986?A1、WO2011/101740?A1、European?Journal?of?Medicinal?Chemistry[2012,vol.54,p.159-174]等中報道，以原料丙二酸二乙酯或其衍生物和硫脲在與甲醇鈉反應，收率為80～84％，獲得的收率有一定提高，但對于大規模工業生產來說，收率仍不理想。

發明內容

鑒于上述原因，本發明提供了一種新的方法，采用式II為原料與硫脲與異丙醇鋁在一定條件下反應合成式I所示的巴比妥酸化合物，收率高，克服了現有技術中存在收率低的問題。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：

一種制備如式I所示的硫代巴比妥酸化合物的方法，所述的方法是：在有機溶劑中，式II所示的化合物與硫脲在異丙醇鋁存在的條件下環合反應得式I?所示的硫代巴比妥酸化合物；

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其中，式中的R1為氫、甲基、乙基或硝基；R2為甲基或乙基；R3為甲基或乙基。

作為優選的方案，所述的方法，所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、二甲苯和鹵代烷類化合物中的一種或多種。

作為優選的方案，所述的方法，所述環合反應的反應溫度不低于-10℃，所述環合反應的反應時間不低于1小時。

進一步，所述環合反應的反應溫度為-10℃～80℃。

進一步，所述環合反應的反應時間為1～20小時。

作為優選的方案，所述的方法，物料的添加順序為：先向反應器中加入硫脲和有機溶劑，30℃-50℃加熱溶解；再加入式II所示的化合物，控制溫度在-10℃-80℃，最后向容器中加入異丙醇鋁，異丙醇鋁的加入總時間不超過4小時。

作為優選的方案，所述的方法，所述硫脲與式II化合物的摩爾比為0.5～10：1。

作為優選的方案，所述的方法，所述異丙醇鋁與式II化合物的摩爾比為0.1～5：1。