[發明專利]一種頭孢西丁鈉超細粉體制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201410247645.5
• 申請日: 2014-06-06
• 公開（公告）號: CN104045656A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發明（設計）人: 傅苗青;李鳳生;陳宗東
• 申請（專利權）人: 杭州長典醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/04;A61K9/14;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 中國商標專利事務所有限公司 11234
• 代理人: 宋義興

技術領域

本發明提供一種頭孢西丁鈉超細粉體制劑及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

頭孢西丁鈉，化學名稱為3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-(2-噻吩乙酰胺基)-5-硫-1-雜氮雙環(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，英文名稱Cefoxitin,分子式為C₁₆H₁₆N₃NaO₇S₂，分子量:449.43，化學結構式如下：

頭孢西丁鈉是頭霉素類抗生素，系是由鏈霉菌Streptomyceslactamdurans產生的甲氧頭孢菌素C(CephamycinC)，經半合成制得的一類抗生素，其母核與頭孢菌素相似，被列入第二代頭孢菌素類中。頭孢西丁鈉對革蘭陽性菌的抗菌能力弱，對革蘭陰性菌作用強，臨床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、心內膜炎、腹膜炎、腎盂腎炎、尿路感染、敗血癥及骨、關節、皮膚和軟組織等感染。

目前國內外已經公開一些頭孢西丁鈉制劑的方法，但是這些方法制成的頭孢西丁鈉制劑存在有效成分純度不高，以及由此引起的副作用明顯等問題。因此，目前存在對于制備頭孢西丁鈉制劑制備方法的需求。

1999年12月，“特種超細粉體制備技術”獲得國家科技進步一等獎，獲獎單位：南京理工大學（李鳳生），證書號：30-1-003-01。2014年元月2日，南京理工大學關于“特種超細粉體制備技術在藥物制劑中的應用”獨家受讓于長典醫藥公司，并對相應產品進行制劑開發與產業化。

發明內容

本發明的目的在于提供一種頭孢西丁鈉的特種超細粉體制劑及其制備方法，此方法顯著提高頭孢西丁鈉的純度，使頭孢西丁鈉具有純度高、雜質少、顆粒小、比表面積大、溶解性好、活性好等優點。

為解決上述問題，本發明的頭孢西丁鈉的特種超細粉體制劑，以丙酮和7-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽，經氯磺酰化反應后，經水解、萃取、脫色、收縮制得頭孢西丁酸成品，然后將鈉鹽的乙醇溶液加入溶有頭孢西丁酸的有機溶劑中，最后經過干燥、氣流超細粉碎獲得頭孢西丁鈉的特種超細粉體。

為解決以上技術問題，本發明提供的頭孢西丁鈉特種超細粉體的制備方法，包括如下步驟：

步驟1，室溫下，在丙酮中加入7-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽，冷卻至-70~-80℃后加入氯磺酰乙氰酸酯；

步驟2，將上述結束后的反應液倒入離子水中，在0~25℃溫度攪拌下進行水解反應；

步驟3，在上述水解液中加入乙酸乙酯，攪拌15分鐘后過濾，濾液靜置分相后收集有機相；

步驟4，向上述有機相中加入活性炭，攪拌40分鐘后過濾，將上述濾液減壓濃縮，當濃縮至有晶體析出停止濃縮，然后升溫至35~50℃時向濃縮液中加入二氯甲烷，攪拌40分鐘后濾至得頭孢西丁酸濕品；

步驟5，將異辛酸鈉溶于乙醇溶液中，將頭孢西丁酸濕品加入乙酸乙酯和乙醇中，加活性炭脫色25分鐘，抽濾，乙醇洗滌，在室溫和慢速攪拌下，將鹽溶液加入酸溶液中，析出結晶后攪拌2小時，抽濾、乙醇洗滌三次，真空干燥，得頭孢西丁鈉成品；

步驟6，將干燥的頭孢西丁鈉用氣流粉碎成超細粉體，回收，包裝。

作為本發明的改進，該步驟1中7-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽與丙酮的重量份數比為1:?12，7-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽與氯磺酰異氰酸酯的重量份數比為1.5?：1。

作為本發明的改進，該步驟1中的反應進行至7-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽≤1.5%時結束。

作為本發明的改進，所述步驟2中的反應進行至中間體衍生物≤1.5%時結束。

作為本發明的改進，所述步驟3中的乙酸乙酯與步驟1中的7-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽的重量份數比為16：1。

作為本發明的改進，所述步驟4中的二氯甲烷與步驟1中的-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽的重量份數比為15:32。

作為本發明的改進，所述步驟5中的干燥方式為真空干燥包括以下步驟：常壓過濾，濾餅用去離子水多次洗滌后放入40℃和真空度為0.09MPa的真空干燥相中干燥12小時。

作為本發明的改進，所述步驟6中的氣流粉碎采用多級粉碎法，氣流速度為350~450m/s,超細粉體的顆粒直徑為0.5~3μm。

本發明還公開一種頭孢西丁鈉超細粉體制劑，其包括頭孢西丁鈉特種超細粉體。