[發明專利]一種利用草酰氯制備胞磷膽堿鈉的方法

有效

• 申請號: 201410247176.7
• 申請日: 2014-06-06
• 公開（公告）號: CN104004040A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發明（設計）人: 余中華
• 申請（專利權）人: 余中華
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種制備化合物胞磷膽堿鈉的方法，屬于生物制藥技術領域。

背景技術

胞磷膽堿鈉，又稱胞二磷膽堿鈉，是腦代謝激活劑，作為內源性合成磷脂酰膽堿的中間體可促進神經細胞膜磷酯的合成，磷脂也是構建生物膜的重要成分。

中樞神經損傷后，胞磷膽堿鈉參與修復和再生，起神經保護作用；在神經介質的轉移和生物電的傳導中也起重要作用。胞磷膽堿鈉在臨床上主要用于頭部外傷及腦術后伴有意識障礙、腦梗塞急性意識障礙、促進腦卒中偏癱患者上肢功能恢復及急性胰腺炎等病癥，對急性中風、外科手術后引起的神經損傷、意識障礙，對帕金森綜合癥、癡呆癥、青光眼等有明顯的臨床治療效果。

胞磷膽堿鈉為目前臨床用量最大的神經激活劑，具有以下臨床用途：

(1)降低腦血管阻力，增加腦血流，促進腦物質代謝，改善腦循環；

(2)增強腦干網狀結構的機能，增強錐體系統機能，改善運動麻痹，促進卵磷脂合成，改善腦代謝，可與腦多肽合用，對改善腦功能有協同作用；

(3)主要適應癥?為急性顱腦外科及腦手術后意識障礙；

(4)臨床上還用于其它中樞神經系統急性損傷引起的功能和意識障礙、震顫麻痹、耳鳴和神經性耳聾、安眠藥中毒等；

(5)近年臨床上廣泛用于缺血性腦中風、腦動脈硬化、多梗塞性癡呆、老年癡呆癥、小兒病毒性腦炎等。?

1956年Geiger在動物試驗中發現胞磷膽堿鈉能使腦損傷恢復：1957年Kennedy的研究證實其在腦磷脂質的合成中至關重要，1961年日本武田制藥公司開發生產出胞磷膽堿鈉，并于1988年在我國注冊。胞磷膽堿鈉原料藥已被中國藥典2010版收載，目前國內已有多家藥廠生產上市，并有3家進口：日本協和、武田、意大利Pro.Bio.Sint公司。目前，臨床上使用以胞磷膽堿鈉注射劑為主，口服制劑有胞磷膽堿鈉口服液和胞磷膽堿鈉膠囊。?

目前制備胞磷膽堿鈉的方法有：

①化學合成，利用CMP(5′-胞苷酸)和磷酸膽堿作為反應物，對-甲苯磺酰氯作為縮合劑，在N-二甲基甲酰胺存在下進行縮合制備，用717(Cl-)型陰離子交換柱和711(Cl-)型濃縮柱分離液酒精沉淀制備胞磷膽堿鈉，其缺點是難與縮合劑分離，產品不適合藥用；

②酶促合成，抽提細胞液用胞苷三磷酸(CTP)和磷酸膽堿生物合成胞磷膽堿鈉，酶和細胞抽提液合成需要底物CTP，合成價格高；

③游離細胞和酵母無細胞抽提液合成胞磷膽堿鈉，游離酵母合成需要大量酵母，且只能一次性使用，具有很多缺點。

所以，有必要尋找成本更低、操作工藝更簡單的胞磷膽堿鈉的制備方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種利用草酰氯制備胞磷膽堿鈉的方法，該方法以上述路線①化學合成（Chem?Phem.Bull?19（5）1011-1016[1971]）為基礎，對其工藝進行優化，具有操作簡單、收率高、產品純度高的特點。

本發明的目的通過以下技術方案來實現：

以氯化膽堿磷酸酯鈣鹽（P-choline）為原料，在不含活潑氫的有機胺中溶解，加苯共沸除水之后，加入草酰氯反應0.5-2h，然后加入胞苷酸（5′-CMP）反應。

所述不含活潑氫的有機胺，指胺中不含有如羥基、羧基、氨基、仲胺等會與酰氯反應的活潑基團，即所述有機胺為非質子性溶劑。并且，所述有機胺的沸點、或其與水的共沸物的沸點應當高于苯和水的共沸點69.4℃。優選地，使用吡啶。

具體地，以物質的量計，1當量的氯化膽堿磷酸酯鈣鹽與0.5-1當量的草酰氯反應，然后加入0.5-2當量的胞苷酸。優選地、1當量的氯化膽堿磷酸酯鈣鹽與0.5-0.7當量的草酰氯反應，然后加入0.8-1.0當量的胞苷酸。更優選地，由于加苯共沸除水不可能完全除凈，因而使用略微過量的草酰氯，1當量的氯化膽堿磷酸酯鈣鹽與0.53-0.6當量的草酰氯反應，然后加入0.9當量的胞苷酸。

反應結束后，可以加入少量碳酸鈉水溶液淬滅反應，減壓回收溶劑。將剩余粘稠物加入含有10%氫氧化鈉和10%碳酸鈉的混合溶液加熱攪拌，濾去不溶物。

濾液中加入活性炭，保持溫度在60-80度，充分攪拌或超聲后，過濾，將不溶物棄去。濾液加入4-8倍體積的乙醇，也可使用95%工業酒精，攪拌下降溫到室溫，有晶體析出后繼續降溫至0度，析晶24-48h。所得晶體經常規工藝離心/過濾、干燥后得產品。

需要更高純度產品時，可重復上述結晶步驟進行重結晶。

本發明技術方案的突出的實質性特點和顯著的進步主要體現在：