[發(fā)明專利]N-3-磺酰乙胺取代-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410246364.8
• 申請日: 2014-06-05
• 公開（公告）號: CN103980205A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發(fā)明（設計）人: 胡先明;李金平;劉鵬;肖玉玲
• 申請（專利權）人: 武漢格羅寧根醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D235/02
• 分類號: C07D235/02;C07D409/12;C07D405/12;C07D401/12;A61K31/4184;A61K31/4439;A61P25/08
• 代理公司: 武漢天力專利事務所 42208
• 代理人: 程祥

技術領域

本發(fā)明涉及一種乙內(nèi)酰脲衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

乙內(nèi)酰脲（hydantoin）又稱海因，自1861年被發(fā)現(xiàn)以來，一直吸引了人們的廣泛關注。有些乙內(nèi)酰脲衍生物具有獨特的藥理活性，在醫(yī)藥方面有廣泛的應用。其中，一種具有代表性的是苯妥英鈉，化學名5－乙基－5－苯基乙內(nèi)酰脲，它是治療癲癇的常見藥物。但是，臨床發(fā)現(xiàn)長期服用苯妥英鈉可引起牙齦增生，副作用大。

20世紀80年代以來，隨著對癲癇發(fā)病機制的深入研究，同時闡明了抗癲癇藥的作用機制，在此基礎上設計了一些新抗癲癇藥。目前國外已批準臨床上應用的新抗癲癇藥物有：唑尼沙胺、奧卡西平、拉莫三嗪、非氨酯、氨己烯酸、加巴噴丁、噻加賓、托吡酯8種，而在國內(nèi)上市的僅兩種，即托吡酯（妥泰?Topamax）和拉莫三嗪（Lamotrigine）。新抗癲癇藥雖然部分改善了一些抗癲癇藥的缺點，但大多數(shù)新藥仍可伴發(fā)某些特殊的不良反應，比如認知功能障礙、急性眼部癥狀、嚴重的過敏反應等等。以上種種弊端使得我們必須著眼于新型抗癲癇藥物的研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的問題是提供一種乙內(nèi)酰脲衍生物及其制備方法和應用。

本發(fā)明提供的乙內(nèi)酰脲衍生物是N-3-磺酰乙胺取代-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物，其結構式為：

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其中R為對甲苯基、對氟苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、甲基、丁基、二甲胺基、2,4,6-三異丙基苯基、2-噻吩基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲氨基苯基、2-呋喃基、4-吡啶基或3-吡啶基等。

上述乙內(nèi)酰脲衍生物采用的反應路線如下：

本發(fā)明還提供了上述乙內(nèi)酰脲衍生物的制備方法：將1-羧基-2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯（化合物1）與氯甲酸乙酯（ClCOOEt）在－20～0℃反應20～30分鐘后，在疊氮化鈉（NaN₃）作用下生成1-酰基疊氮-2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯（化合物2）；1-酰基疊氮-2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯在35～110℃下經(jīng)Curtius重排生成對應的異氰酸酯，異氰酸酯與乙二胺5~50℃下反應得到N-3-乙胺-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲（化合物3），然后在－20～0℃和堿性條件下與化合物Ⅰ反應生成N-3-磺酰乙胺取代-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲（化合物4a-t）。其中化合物Ⅰ的結構式如下：

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R為對甲苯基、對氟苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、甲基、丁基、二甲胺基、2,4,6-三異丙基苯基、2-噻吩基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲氨基苯基、2-呋喃基、4-吡啶基或3-吡啶基等。

上述1-羧基-2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯與氯甲酸乙酯的用量摩爾比為1：1～3。

上述NaN₃的用量為1-羧基-2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯摩爾量的1～4倍。

上述乙二胺的用量為異氰酸酯摩爾量的1～10倍。

本發(fā)明還公開了N-3-磺酰乙胺取代-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物在制備治療驚厥發(fā)作藥物中的應用。

本發(fā)明具有制備方法簡單、產(chǎn)率較高。采用最大電驚厥(MES?test)和戊四唑誘發(fā)驚厥(scPTZ?test)兩種經(jīng)典的試驗模型對合成的新化合物進行小鼠抗驚厥活性研究，結果表明部分N-3-磺酰乙胺取代-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物顯示對MES的保護作用。總之，本發(fā)明具有有益的技術效果。

具體實施方式

以下結合具體的實施例對本發(fā)明作進一步說明：

實施例1：1-異氰酸酯-2,?2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯（化合物2）的合成