[發明專利]一種伐地那非的制備方法

無效

• 申請號: 201410246084.7
• 申請日: 2014-06-05
• 公開（公告）號: CN104059074A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發明（設計）人: 鄭繼宇;張翔;李為理;李小培;張文濤;于曜熒;王世杰;秦培紅
• 申請（專利權）人: 遼寧好護士藥業（集團）有限責任公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 沈陽利泰專利商標代理有限公司 21209
• 代理人: 劉忠達

技術領域

本發明涉及醫藥化合物合成領域，具體是涉及一種用于治療男性勃起功能障礙的藥物伐地那非的制備方法。

背景技術

鹽酸伐地那非（Vardenafil hydrochloride），化學名：2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺胺基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f] [ 1,2,4]三聯氮-4-酮單鹽酸鹽，商品名為艾力達，是由德國拜耳公司研制成功，2003年8月份獲美國FDA獲批上市，用于治療男性勃起功能障礙（ED）。其化學結構式如下：

美國專利US6777551B2公開了一種鹽酸伐地那非的制備方法,其合成路線為：

該路線涉及到11步反應，周期長，綜合收率低，生產工藝對設備要求較高：

1、在反應step 1中，由于原料2活性太強，在強堿氫氧化鈉溶液中容易水解，因而降低了產物1的收率；

2、在反應step 5中，中間產物不僅過后處理，采用一鍋法完成兩步成環，產率較低；另外在該反應的過程中產生一種副產物沒有處理掉，這個副產物呈膠狀，所以影響產物6的狀態和純度，以及影響后面的反應；

3、在反應step 6中，依照文獻的方法，產物不容易在水相中析出，從而降低了產物7的收率。

世界專利WO2011016016A1公開了一種鹽酸伐地那非的制備方法,其合成路線為：

該工藝以2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮作為起始原料，縮短了工藝步驟，但該工藝路線存在以下不足：1）使用氯磺酸作為反應物和溶劑，對設備要求較高；2）反應溫度難以控制；3）反應時間長；4）氯磺酸的使用量很大，后處理的時候需要用大量的水去淬滅，會產生大量的廢酸，污染環境。而且，由于中間體1活性太強，在淬滅的過程中，會產生較多的熱量，容易發生水解，降低了產物1的收率；5）不適于工業大生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種伐地那非的制備方法，該方法操作簡單、產物收率高、成本低、氯磺酸使用量少。

采用的技術方案是：

一種伐地那非的制備方法，包括下述工藝步驟：

1、在-0.5-10℃溫度下，將氯磺酸緩慢加到有機溶液中，待反應體系穩定后，加入SM1，自然升至室溫后，繼續反應3-12小時，反應液用冰的二氯甲烷稀釋，再緩慢倒入冰鹽水中，分離有機相；并用無水硫酸鈉干燥；

2、在-0.5-1.5℃溫度下，將N-乙基哌嗪緩慢滴加到步驟1得到的產物中，自然升至室溫，繼續反應3-8小時，反應完畢后，處理反應液得到產物，所得產品重結晶即可。

其中：

步驟1中有機溶劑為二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃中的一種；

步驟1中在-0.5-10℃下將氯磺酸緩慢加到有機溶液中；

步驟1中SM1與有機溶劑體積質量比為1:5-15；

步驟1中SM1與氯磺酸摩爾比為1:3-9，反應時間為5-6小時；

步驟1中二氯甲烷，有機溶劑，冰鹽水的體積比例為：1:1-1.5:5-15；

步驟1中SM1與無水硫酸鈉的質量比：1:1-1.5；

步驟2中SM1與N-乙基哌嗪的摩爾比為1:1.5-4。

本發明中術語“處理”，是指將目標產物從溶劑中分離出來，可以采用本領域目前的常規處理方法，也可以采用其他獨特的處理方法。目前本領域常規的處理方法為萃取，堿洗，鹽洗，真空濃縮，重結晶等。上述SM1為2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮。

本發明方法與現有技術相比具有以下有益效果：

1、在制備中間體1的反應中，減少了氯磺酸使用量，能降低成本，減少大量廢酸排放；

2、由于氯磺酸僅作為原料參與反應，在后處理的時候，放熱量少，減少了產物1的水解，提高了反應收率，同時使反應容易操作和處理，適合于工業化生產；

3、步驟1反應溫和（室溫），反應時間短，適合于工業化生產；

4、步驟1中用飽和冰食鹽水處理反應液，提高了產物1的純度，并有利于產物1的萃取；

5、在制備伐地那非的反應中，采用一鍋法得到產物，中間體1的二氯甲烷溶液不經過后處理，直接參與步驟2反應，簡化了反應操作，適合于工業化生產，同時降低了生產成本。

具體實施方式

實施例1