[發(fā)明專利]一種頭孢米諾鈉的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410245680.3
• 申請(qǐng)日: 2014-06-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104031070A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周自金;黃軍豪;張群芳;陳雷;溫雄飛;羅新祖
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州中聯(lián)化學(xué)制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/57
• 分類號(hào): C07D501/57;C07D501/04
• 代理公司: 蘇州廣正知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32234
• 代理人: 張利強(qiáng)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥化工技術(shù)合成領(lǐng)域，特別是涉及一種頭孢米諾鈉的合成方法。

背景技術(shù)

頭孢米諾鈉是第三代廣譜頭孢抗生素，1987年由日本明治制藥上市。頭孢米諾鈉的英文名稱為?Cefminox??Sodium，化學(xué)名稱為(6R,7S)-7-[(S)-2-(2-氨基-2-羧基乙?guī)€基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉，一般以七水合物結(jié)晶的形式存在，分子式為C₁₆H₂₀N₇NaO₇S₃·7H₂O，分子量為667.67，結(jié)構(gòu)式為：

。

頭孢米諾鈉最早合成路線較長(zhǎng)，以7-ACA為起始原料，要經(jīng)過(guò)羧基保護(hù)、3-位側(cè)鏈連接、7-位甲氧基取代、酰化、脫保護(hù)、縮合、成鹽等多步反應(yīng)而得。反應(yīng)路線長(zhǎng)，單元操作較多。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明主要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種頭孢米諾鈉的合成方法，該合成方法工藝路線短、成本低。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的一個(gè)技術(shù)方案是：提供一種頭孢米諾鈉的合成方法，包括步驟為：以頭孢米諾母核7-AMCA為原料進(jìn)行酰化反應(yīng)和脫羧基保護(hù)反應(yīng)得到混合液，將所述混合液處理并縮合成頭孢米諾酸，再成鹽得到頭孢米諾鈉，其中所述頭孢米諾母核7-AMCA的結(jié)構(gòu)為：，R為、、或。

在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，所述酰化反應(yīng)過(guò)程為5℃～-30℃下所述頭孢米諾母核7-AMCA在縛酸劑的作用下與溴乙酰溴酰化反應(yīng)。

在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，所述酰化反應(yīng)過(guò)程的溫度為-5℃～-20℃，所述縛酸劑為N,N-二甲苯胺、N,N-二乙苯胺、三乙胺、二乙胺、吡啶、甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶中的一種或多種。

在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，所述脫羧基保護(hù)反應(yīng)過(guò)程為加入催化劑和苯甲醚后，在-20℃～-50℃下通入氯化氫氣體水解脫羧基保護(hù)。

在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，所述脫羧基保護(hù)反應(yīng)過(guò)程的溫度為-30℃～-40℃，所述催化劑為三甲基氯硅烷或三甲基碘硅烷。

在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，所述混合液的處理過(guò)程為在10℃～35℃下加入堿調(diào)節(jié)所述混合液的pH值為5.0～8.5，分離水相，用乙酸乙酯反萃取并酸化得到產(chǎn)物，所述縮合過(guò)程為所述產(chǎn)物與D-半胱氨酸鹽酸鹽在-5℃～20℃下控制pH值為5.0～7.5進(jìn)行縮合。

在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，所述混合液的處理過(guò)程的溫度為15℃～25℃，調(diào)節(jié)pH值為6.0～8.0，所述加入的堿為Na₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃或K₂CO₃中的一種或多種，所述縮合過(guò)程的溫度為0℃～10℃，控制pH值為5.5～6.5。

在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，所述成鹽過(guò)程是所述頭孢米諾酸中加入碳酸鈉或醋酸鈉成鹽，加入異丙醇或乙醇析出。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明的頭孢米諾鈉的合成方法，該方法不經(jīng)分離可一次完成多個(gè)反應(yīng)步驟，連續(xù)操作可一次性得到無(wú)菌頭孢米諾鈉成品，以7-AMCA為起始原料計(jì)算總收率可達(dá)到90%，工藝路線較短，采用的反應(yīng)試劑價(jià)格便宜，成本較低。

具體實(shí)施方式

下面將對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅是本發(fā)明的一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其它實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例一：

提供一種頭孢米諾鈉的合成方法，包括步驟為：

（1）在干燥的1000mL反應(yīng)瓶中加入50g頭孢米諾母核7-AMCA和500mL二氯甲烷，體系降溫至-15±2℃后加入9g?2-甲基吡啶，滴加20g溴乙酰溴保持反應(yīng)1小時(shí)；

（2）反應(yīng)完全后加入三甲基氯硅烷和苯甲醚，降溫至-40℃后通入計(jì)量的氯化氫氣體3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束；