[發(fā)明專利]一種蘭地洛爾草酸鹽的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410244633.7
• 申請日: 2014-06-05
• 公開（公告）號: CN104003973A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄧祥林;陳磊;肖玉梅;羅禮平;王曉琳;吳晶;張競;李宏偉;黃超民;譚瑤;余佳
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶植恩藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D317/24
• 分類號: C07D317/24;C07C55/07;C07C51/41
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種蘭地洛爾草酸鹽的制備工藝，該化合物為制備鹽酸蘭地洛爾的重要中間產(chǎn)品。?

背景技術(shù)

手術(shù)時，由于氣管內(nèi)插管及拔管、切開皮膚以及手術(shù)操作等對身體的各種刺激，引起交感神經(jīng)興奮，釋放出過剩的兒茶酚胺，使心博數(shù)增加，易引發(fā)心動過速性心律失常。特別是伴有缺血性心臟疾病及高血壓的患者，僅僅由于心博數(shù)增加就會增強心臟的負荷，從而引起冠狀動脈等缺血。因此，麻醉手術(shù)，特別是患者有缺血性心臟病或高血壓的患者進行麻醉手術(shù)時，存在很大的風險。據(jù)文獻報道，即使在歐美等醫(yī)療設(shè)施及技術(shù)先進的國家，上述事故的發(fā)生率可達7%以上。我國人口眾多，每年平均要進行千萬次的大型麻醉手術(shù)，而由于麻醉手術(shù)時易引發(fā)的心律失常是一種發(fā)生突然的可危及病人生命的緊急事件，要求治療該病的急救藥物應(yīng)具有給藥方便、起效快、半衰期短的特點。目前國內(nèi)臨床廣泛使用的此類藥物是超短效β₁受體阻滯劑——鹽酸艾司洛爾。?

鹽酸蘭地洛爾是在鹽酸艾司洛爾基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)改進而獲得的新化合物，與鹽酸艾司洛爾比較，具有以下優(yōu)勢：①心臟選擇性更高：體外研究顯示，鹽酸蘭地洛爾的β1/β2值為255，艾司洛爾為33，心臟選擇性約為艾司洛爾的8倍；②起效更迅速：實驗表明，靜脈注射3mg/kg劑量的鹽酸蘭地洛爾在30秒內(nèi)可產(chǎn)生減緩心率作用，而5mg/kg的艾司洛爾在2分鐘內(nèi)才能起效；③作用時間更短：鹽酸蘭地洛爾減緩心率作用的持續(xù)時間為4分鐘左右，而艾司洛爾約為9分鐘；④副作用更小：資料顯示，艾司洛爾的不良反應(yīng)主要為低血壓，注射時低血壓發(fā)生率為63%，停止用藥后持續(xù)低血壓發(fā)生率為80%。而鹽酸蘭地洛爾不良反應(yīng)發(fā)生率為15.6%，低血壓的發(fā)生率為11.7%，較艾司洛爾更為安全。無論是從療效還是安全性來說，鹽酸蘭地洛爾均比艾司洛爾更具優(yōu)勢，完全可作為艾司洛爾的換代產(chǎn)品。?

鹽酸蘭地洛爾是由日本小野公司（Ono）研制開發(fā)的新一代超短效β₁受體阻滯劑，主要用于手術(shù)時發(fā)生心動過速性心律失常（包括心房纖顫、心房撲動、竇性心動過速）的緊急治療。2006年10月新增加用于治療手術(shù)后心律不齊的適應(yīng)癥。與同類藥品相比，鹽酸蘭地洛爾具有起效更快，作用時間更短，副作用更小的特點，是手術(shù)中和術(shù)后控制心律失常的理想藥物。?

目前文獻報道的蘭地洛爾草酸鹽的合成路線，主要有兩條合成路線：一條是由日本小野公司發(fā)表的合成鹽酸蘭地洛爾的專利合成路線（JP5306281A），該合成路線中用到的兩個重要原料S-（+）-2，2-二甲基-1，3-二氧五環(huán)-4-基甲基對甲苯磺酸酯和（2S）-（+）-2，3-環(huán)氧丙基對硝基苯磺酸酯，價格昂貴，且國內(nèi)無供應(yīng)，無法產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)；第二條是專利US5013734A報道的合成路線，以便宜易得的S-3-氯-1，2-丙二醇和R-環(huán)氧氯丙烷為主要原料，工藝條件溫和，合成路線較短，所用到的原料與試劑易得，但不僅目標產(chǎn)物需采用柱層析純化，而且各步中間體均需柱層析純化，操作繁瑣，總收率低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。中國專利申請（一種鹽酸蘭地洛爾的合成方法，CN101012217A）公開了另外一條合成路線。該專利以S-（+）-環(huán)氧氯丙烷為起始原料，其目標產(chǎn)物也需采用柱層析純化，操作繁瑣，也不利于工業(yè)化生產(chǎn)。?

以上專利及相關(guān)文獻報道中，均采用異丙醇/水為溶劑，而目標物在堿性環(huán)境中，極易與醇發(fā)生酯交換或醇解，造成產(chǎn)品收率低，質(zhì)量差，難以用于藥物注射制劑。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種操作簡單、成本低廉且適宜工業(yè)化生產(chǎn)的蘭地洛爾草酸鹽合成路線。?

具體地說，本發(fā)明提供了一種蘭地洛爾草酸鹽(結(jié)構(gòu)式如下的化合物I)即[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基3-[4-[(2S)-2-羥基-3-[2-(嗎啉-4-甲酰氨基)乙基氨基]丙氧基]苯基]丙酸酯草酸鹽的制備方法：?

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其包括以下步驟：

（1）在水溶性非質(zhì)子有機溶劑、或水溶性非質(zhì)子有機溶劑與水的混合物中，堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽的作用下，結(jié)構(gòu)式如下的化合物II和Ⅲ發(fā)生開環(huán)反應(yīng)；

（2）將步驟（1）開環(huán)反應(yīng)得到化合物與草酸成鹽，得到化合物Ⅰ；

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在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的化合物I的制備方法，包括如下步驟：