[發明專利]一種蘭地洛爾草酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201410244633.7
• 申請日: 2014-06-05
• 公開（公告）號: CN104003973A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發明（設計）人: 鄧祥林;陳磊;肖玉梅;羅禮平;王曉琳;吳晶;張競;李宏偉;黃超民;譚瑤;余佳
• 申請（專利權）人: 重慶植恩藥業有限公司
• 主分類號: C07D317/24
• 分類號: C07D317/24;C07C55/07;C07C51/41
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種蘭地洛爾草酸鹽(結構式如下的化合物I)即[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基3-[4-[(2S)-2-羥基-3-[2-(嗎啉-4-甲酰氨基)乙基氨基]丙氧基]苯基]丙酸酯草酸鹽的制備方法：

????????????????????????????????????????????????????

其包括以下步驟：

（1）在水溶性非質子有機溶劑、或水溶性非質子有機溶劑與水的混合物中，堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽的作用下，結構式如下的化合物II和Ⅲ發生開環反應；

（2）將步驟（1）開環反應得到化合物與草酸成鹽，得到化合物Ⅰ。

。

2.根據權利要求1?所述的化合物I?的制備方法，其中，所述的堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉，氫氧化鉀，或氫氧化鋰；所述堿金屬碳酸鹽為碳酸鉀，碳酸鋰，碳酸鈉，或碳酸銫；更優選地，是氫氧化鈉。

3.根據權利要求1?所述的化合物I?的制備方法，其中，步驟（1）中所述水溶性非質子有機溶劑選自二甲亞砜，N,N-二甲基甲酰胺，或N,N-二甲基乙酰胺；水溶性非質子有機溶劑與水的混合物為二甲亞砜/水，N,N-二甲基甲酰胺/水，或N,N-二甲基乙酰胺/水；更優選地，是N,N-二甲基甲酰胺/水。

4.根據權利要求1?所述的化合物I?的制備方法，其中，步驟（2）進一步包括將得到化合物Ⅰ進行結晶，并且結晶所用的溶劑為單一溶劑或混合溶劑，包括以下一種或多種溶劑：丙酮、甲基異丁酮、乙醇、正丙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，異丙醚，四氫呋喃，更優選的是乙醇。

5.根據權利要求1?所述的化合物I?的制備方法，其中，步驟（1）中所述化合物Ⅲ的用量為化合物II摩爾量的3.0～6.0倍，更優選的是3.5～4.5倍。

6.根據權利要求1?所述的化合物I?的制備方法，其中，步驟（1）中所述反應溫度為30～50℃，更優選的是30～35℃。

7.根據權利要求4?所述的化合物I?的制備方法，其中，步驟（1）中所述的成鹽結晶溶劑為乙醇，其用量為化合物II重量8.0～15.0倍，更優選的是9.5～11.5倍。

8.根據權利要求2所述的化合物I?的制備方法，其中，所述的氫氧化鈉，其用量為化合物II?重量的0.85～1.05倍，更優選的為0.90～1.00倍。

9.根據權利要求3所述的化合物I?的制備方法，其中，步驟（1）中所述的反應溶劑，N,N-二甲基甲酰胺用量為化合物II重量的3～10倍，水用量為化合物II?重量的3～10倍，更優選的為N,N-二甲基甲酰胺5～7倍，水5～7倍。

10.一種蘭地洛爾草酸鹽(結構式如下的化合物I)即[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基3-[4-[(2S)-2-羥基-3-[2-(嗎啉-4-甲酰氨基)乙基氨基]丙氧基]苯基]丙酸酯草酸鹽的制備方法：

????

其包括以下步驟：

（1）向反應瓶中加入化合物Ⅲ和水，攪拌升溫至t內=45℃，溶清，用堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽水溶液調節pH10～11，控制溫度低于50℃，冰浴降溫至30～35℃，加入化合物Ⅱ的水溶性非質子有機溶劑溶液，于30～35℃保溫反應3～4h，TLC確認化合物Ⅱ反應完全后，過濾，濾液用異丙醚萃取，收集水層，用乙酸乙酯萃取，合并有機層，用飽和食鹽水洗,收集有機層，加入無水硫酸鈉，活性炭，攪拌干燥脫色2～3h；過濾，濾液于60℃內減壓蒸干；

（2）將步驟（1）得到的殘留物中加入結晶溶劑，攪拌溶清后，加入無水草酸，攪拌升溫至溶清，再于常溫攪拌結晶，過濾，減壓干燥，?

??

得白色結晶性粉末的式I化合物。