[發明專利]包含二氫吡啶類鈣通道拮抗劑的改進的藥物組合物及其制備方法

無效

• 申請號: 201410243247.6
• 申請日: 2008-07-23
• 公開（公告）號: CN103976968A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: E·卡拉瓦斯;M·庫特瑞斯;V·薩馬拉;C·馬特新高;A·伊利奧泊羅
• 申請（專利權）人: 雅典娜制藥股份有限公司;雷康達蒂愛爾蘭有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/48;A61K9/00;A61K31/4422;A61K47/04;A61K47/34;A61K47/32;A61K47/38;A61K47/26;A61P9/12;A61P9/10
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 崔錫強

本分案申請是基于申請號為200880100075.X，申請日為2008年7月23日，發明名稱為“包含二氫吡啶類鈣通道拮抗劑的改進的藥物組合物及其制備方法”的原始中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及改進的劑型，例如片劑和膠囊，并且特別地涉及包括治療有效量的二氫吡啶類鈣通道拮抗劑的具有增強的生物利用度的用于口服給藥的制劑，所述二氫吡啶類鈣通道拮抗劑更具體地為樂卡地平或其鹽、衍生物和多晶型物，以及涉及所述劑型的制備方法。

發明背景

已知二氫吡啶類鈣通道拮抗劑化合物，例如氨氯地平(amlopidipine)、硝苯地平、拉西地平和樂卡地平，尤其是用于治療高血壓和冠心病的極其有用的化合物。

樂卡地平(甲基1,1-N-三甲基-N-(3,3-二苯基丙基)氨基乙基1,4-二氫-6-二甲基(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二甲酸酯)是具有長作用時間和高血管選擇性的高度親脂性的二氫吡啶類鈣拮抗劑。其通常以每天一次10mg-20mg的劑量使用(在意大利作為銷售)，最大劑量為每天約30mg。樂卡地平在口服給藥后迅速吸收，在劑量給藥后的1.5-3小時出現峰血漿水平，但是其經歷嚴重的首過代謝。

二氫吡啶類鈣通道拮抗劑具有低的水溶解度，并且導致活性成分具有低的生物利用度。

在水中溶解度低(意味著在20℃時的水中溶解度低于0.1重量％)的藥物由于它們在包括胃腸液在內的含水介質中的差的溶解速率和程度而引起另外的制劑問題，導致在口服攝取之后被吸收到系統循環中的量低。

為了制備能夠從胃腸道進行最大吸收的包含這種藥物的組合物，需要為組合物結合增加藥物溶解度的特征，使其能夠溶解于胃腸液中。

已知有各種方法用于工業上制備包括二氫吡啶類鈣通道拮抗劑作為活性成分的口服劑型，由于其有用的治療性質，所述二氫吡啶類鈣通道拮抗劑特別地是樂卡地平或其可藥用鹽。然而，由于所述活性成分的差的溶解度，本領域中在生產具有合乎需要的生物利用度的口服固體劑型時遇到了重大的困難。

眾所周知，無定形形式的活性化合物通常具有比相應的晶態活性化合物更高的生物利用度。DE-A-3?024?858公開了包括以其無定形形式使用的尼卡地平(一種微溶的二氫吡啶類)的劑型，以便增加溶解和吸收。無定形的活性成分通常應該小心地配制，是由于無定形的活性成分具有再結晶的傾向而導致在一定的儲存時間后由于降解產物引起生物利用度不可重現或降低。

EP0?385?582公開了粒徑小于100微米的硝苯地平組合物。盡管通過將材料加工為具有大比表面積實現了對硝苯地平溶解的控制，但是小的活性成分晶體傾向于聚結并重組為較大的粒徑。

EP0?557?244公開了包含硝苯地平以及親水性的形成凝膠的聚合物的組合物，所述硝苯地平已經微粒化為小晶體以增加溶解度，所述親水性的形成凝膠的聚合物用于降低和控制溶解和吸收的速率。然而，可以使用常規設備微粒化的硝苯地平的最小尺寸為約1微米，這個粒徑仍沒有小到足以使硝苯地平完全溶解和吸收的程度。

此外，除非小心地控制每批片劑時的晶體大小都是相同的，否則釋放特征可能隨批料的不同而不同。

GB1?456?618公開了通過在表面活性劑的存在下制備硝苯地平在聚乙二醇中的固體溶液來改進硝苯地平的溶解和吸收。

EP0?448?091公開了具有表面活性劑的二氫吡啶類，但是大量的表面活性劑通常導致刺激患者的胃。

另外，使用表面活性劑、增溶劑、和具有特定表面的某些賦形劑經常導致其中產品不期望地大的給藥形式。為了促進吞咽，這種片劑或膠囊經常被轉化為特定的形式，諸如例如，橢球體或長條形狀，但是在產品重量超過400mg時，這樣做不再產生令人滿意的結果。以更大頻率服用較小的產品也不是令人滿意的解決方案。

盡管上述專利文件中的每一個都代表了克服與包括二氫吡啶類鈣通道拮抗劑的藥物組合物有關的不穩定性問題的嘗試，但是仍需要改進這種活性成分的生物利用度，特別是賦予它們不依賴于空腹/進食狀態的生物利用度。

發明內容

因此，本發明的目的是提供包含二氫吡啶類鈣通道拮抗劑作為活性成分的用于口服給藥的改進的固體劑型，所述二氫吡啶類鈣通道拮抗劑特別是樂卡地平或其鹽，所述劑型克服了現有技術的不足，增強活性成分的生物利用度且使其與空腹/進食狀態無關。