[發明專利]一種雷帕霉素衍生物、其制備方法、其藥物組合物及用途

有效

• 申請號: 201410242439.5
• 申請日: 2014-06-03
• 公開（公告）號: CN105461738B
• 公開（公告）日: 2019-03-08
• 發明（設計）人: 鐘武;李松;曹爽;曹瑞源;肖軍海;周辛波;李行舟
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18;A61K31/436;A61K31/444;A61P37/06;A61P35/00;A61P7/02;A61P25/28;A61P29/00;A61P31/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉海羅

本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種式I所示的雷帕霉素衍生物、其制備方法、其藥物組合物及用途。本發明的化合物改善了雷帕霉素在水溶性及代謝性質方面的缺點，而且部分化合物在體外抗腫瘤活性方面優于雷帕霉素，對正常細胞的毒性小于雷帕霉素，具有很好的成藥性。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種雷帕霉素衍生物、其制備方法、其藥物組合物及用途。

背景技術

雷帕霉素(rapamycin)又稱為西羅莫司(sirolimus)，1975年由Veniza等從吸水鏈霉菌(Streptomyces hygroscopicus)中，分離得到。1989年雷帕霉素作為抗移植的排斥反應的新藥進入臨床，1999年已上市。在上世紀90年代中期，由于雷帕霉素對T淋巴細胞增殖的抑制又引導人們將其用于抗腫瘤細胞治療，并發現其同樣具有較好的抗腫瘤活性，此藥作為抗癌藥已由美國惠氏公司開發即將進入臨床。

雷帕霉素在人體內的作用位點為mTOR(哺乳動物雷帕霉素靶蛋白)；mTOR是PI3K-Akt-mTOR信號通路的重要組成部分。PI3K-Akt-mTOR信號通路通過對腫瘤細胞增殖和凋亡相關信號傳導通路的調控，一方面促進腫瘤細胞的增殖活性，進一步增強腫瘤細胞的浸潤和轉移的能力；另一方面，通過對腫瘤細胞凋亡相關蛋白的影響，促進內源性凋亡抑制物的激活和/或抑制凋亡相關蛋白激酶的表達和活化，抑制腫瘤細胞的凋亡。因此，PI3K-Akt-mTOR信號通路可能是腫瘤發生發展的核心調控環節，從而也使mTOR成為對腫瘤進行基因治療的關鍵靶點。

雷帕霉素的抗癌活性雖強，但它有兩個嚴重的缺點：穩定性差及水溶性差。雷帕霉素在水中的溶解度只有2.6μg/ml，幾乎不溶于水。經過多年的研究發現，修飾雷帕霉素42位上的羥基是一種較可靠的改善雷帕霉素理化性質的方法，基于這一方案已產生了一些上市藥物。

下面是部分已上市的42位取代雷帕霉素衍生物：

坦西莫斯(Temsirolimus)，商品名Torisel，由惠氏公司(Wyeth-Ayerst)開發，為雷帕霉素42位丙酸酯類衍生物，屬于雷帕霉素前藥。它是雷帕霉素衍生物中最早被FDA批準的抗癌藥物(2007年)。坦西莫斯是治療晚期腎細胞癌RCC(Renal cell carcinoma)患者的一線用藥，它可將早期RCC患者的中位生存期延長3-6個月。坦西莫斯能顯著抑制T細胞的增殖，其半數抑制濃度(IC₅₀)為0.8nmol/L，并可與舒尼替尼(sunitinib)或索拉非尼(sorafenib)等激酶抑制劑合并使用。

依維莫司(Everolimus)，商品名Zortress，Novartis公司開發，是第一個口服mTOR抑制劑，化學結構為42一O一(2-羥乙基)一雷帕霉素，其水溶性優于雷帕霉素，進人體內時迅速水解。實驗表明依維莫司的口服生物利用度只有15％－30％，在人體半衰期為16－19h。2003年首先在瑞典上市，起初只用作免疫抑制劑，現在已被批準用于RCC,胰腺神經內分泌腫瘤(PNET)和室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)的治療。FDA已批準依維莫司口服片劑用于防止有低至中度免疫風險的成人腎移植患者的器官排斥反應。依維莫司與減量的環孢霉素A(cyclosporine A)及巴利昔單抗(basiliximab)和皮質類固醇同時使用。已批準的Ⅲ期試驗顯示，依維莫司可防止急性器官排斥并保存腎功能。

Ridaforolimus(Ariad/Merck公司)，在雷帕霉素C43處作了修飾，改善了其溶解度和PK值。它的研究工作已完成了治療轉移性軟組織或骨肉瘤(metastatic soft-tissue orbone sarcomas)患者的三期臨床，對安慰劑組相比，服藥組的死亡風險降低了28％(NCT00538239)。Ariad和默克公司2012年已向FDA提交ridaforolimus的新藥申請，但由于FDA專家組對其療效的質疑，所以申報過程遇到了一些阻力。