[發(fā)明專利]N1-丁酰吳茱萸堿及合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410242065.7
• 申請(qǐng)日: 2014-05-26
• 公開（公告）號(hào): CN104031046A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張景勍;胡雪原;孫立力;萬坤;譚群友;何丹;張永紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/14
• 分類號(hào): C07D471/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種N₁-丁酰吳茱萸堿的分子結(jié)構(gòu)及其合成方法。

背景技術(shù)

吳茱萸堿是從蕓香科植物吳茱萸、疏毛吳茱萸或石虎的干燥近成熟的果實(shí)中提取的一種生物堿，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，吳茱萸堿具有擴(kuò)張血管、抗炎、鎮(zhèn)痛、溫胃止吐、溫脾止瀉、升高體溫、抗腫瘤等藥理作用，具有廣闊的開發(fā)前景，但由于吳茱萸堿口服吸收不完全，生物利用度低等特點(diǎn)，限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用(Shyr?MH，Lin?LC，Lin?TY.Determination?and?pharmacokinetics?of?evodiamine?in?the?plasma?and?feces?of?conscious?rats.Analytica?Chimica?Acta，2006，558(1/2)：16-21)。國內(nèi)外研究報(bào)道表明，通過對(duì)藥物的結(jié)構(gòu)改造和修飾，可以增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用，提高藥物的生物利用度。近年來，研究者通過對(duì)吳茱萸堿的結(jié)構(gòu)修飾和改造，制備了多種吳茱萸堿衍生物，在上述研究中，多通過修飾吳茱萸堿C₉、C₇、C₅位點(diǎn)或N₁₃位點(diǎn)，形成吳茱萸堿衍生物(Dong?GQ?et?al.Selection?ofevodiamine?as?a?novel?topoisomerase?I?inhibitor?by?structure-based?virtual?screening?and?hit?optimization?of?evodiamine?derivatives?as?antitumor?agents.J.Med.Chem.2010，53，7521-7531；Song?S，Chen?Z，Li?S，Huang?Y，Wan?Y，Song?H.Design，synthesis?and?evaluation?of?N13-substituted?evodiamine?derivatives?against?human?cancer?cell?lines.Molecules.2013，18(12)：15750-15768)。本發(fā)明以吳茱萸堿為先導(dǎo)物，采用一步合成的方法，通過對(duì)N₁位的結(jié)構(gòu)修飾，合成N₁-丁酰吳茱萸堿，以提高生物利用度。經(jīng)查詢專利及文獻(xiàn)，目前尚無通過對(duì)吳茱萸堿N₁位進(jìn)行丁酰化修飾合成N₁-丁酰吳茱萸堿的任何研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種具有可提高藥物生物利用度的N₁-丁酰吳茱萸堿及其制備方法。本發(fā)明得到的N₁-丁酰吳茱萸堿與吳茱萸堿比較，具有口服吸收好，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，且N₁-丁酰吳茱萸堿的合成工藝簡單、環(huán)保，成本較低，易于控制，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供的N₁-丁酰吳茱萸堿(1-丁?；?14-甲基-8，13，13b，14-四氫-7H-吲哚并[2′3′：3，4]吡啶并[2，1-b]喹唑啉-5-酮)，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如式(I)：

本發(fā)明的技術(shù)方案是：以吳茱萸堿為原料，吳茱萸堿的結(jié)構(gòu)見式(II)，溶解于N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，加入氫化鈉攪拌0.5小時(shí)后，加入正丁酰氯，正丁酰氯的結(jié)構(gòu)見式(III)，緩慢升高溫度至80℃持續(xù)攪拌24小時(shí)后，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，水洗三次后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，以石油醚和乙酸乙酯的混合液為洗脫劑，用硅膠柱分離純化，即得淡綠色固體化合物N₁-丁酰吳茱萸堿，見式(I)。

本發(fā)明的反應(yīng)式為：

本發(fā)明提供的N₁-丁酰吳茱萸堿的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟：將結(jié)構(gòu)式如式(II)的吳茱萸堿溶解于N，N-二甲基甲酰胺溶劑中，加入氫化鈉攪拌后，加入結(jié)構(gòu)式如式(III)的正丁酰氯，緩慢升高溫度后持續(xù)攪拌，加入純化水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用純化水洗滌后旋干溶劑，以石油醚和乙酸乙酯的混合液為洗脫劑，硅膠柱分離，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，即得淡綠色固體化合物，即為結(jié)構(gòu)式如式(I)的N₁-丁酰吳茱萸堿，反應(yīng)過程如下：