[發明專利]一種載活性藥物的聚合物脂質球及其制備方法

在審

• 申請號: 201410240750.6
• 申請日: 2014-05-30
• 公開（公告）號: CN105287431A
• 公開（公告）日: 2016-02-03
• 發明（設計）人: 馬光輝;王連艷;蘇志國;楊婷媛;馬童童;周煒清
• 申請（專利權）人: 中國科學院過程工程研究所
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K47/24;A61K47/34;A61K47/12;A61K47/18
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;侯桂麗

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種載活性藥物的聚合物脂質球及其制備方法，可用于裝載蛋白質、多肽或疫苗等活性藥物。

背景技術

近年來，隨著生物技術和基因工程的迅猛發展，大量蛋白質、多肽、疫苗等生物活性藥物蓬勃發展，且越來越多的藥物被應用于臨床。生物活性藥物分子相對脆弱，易受多種理化因素影響，導致其體內循環半衰期短，生物利用度低，目前大多數生物活性藥物通過非胃腸途徑給藥，通常需要反復注射以延長療效，導致病人順應性差。

為了延長生物活性藥物在體內的循環半衰期、減少給藥次數，可將蛋白質、多肽等活性藥物包埋于合適的載體中，使其在注射部位或體內持續釋放藥物，提高藥物穩定性，以達到高效的治療效果。目前國內外已開發了多種基于合成聚合物和天然組分材料的微粒緩控釋系統，包括：水包油型乳劑、脂質體、微球和納米粒等，在提高包埋率和降低突釋、保持所包埋的蛋白質活性仍是我們面臨的挑戰。

脂質球通常采用與脂質體類似的方法制備，即先將脂質材料成膜后，然后在水化過程中裝載蛋白等活性藥物，這種方法制備的脂質球蛋白易于泄露，且突釋高、釋放快；后來又發展了復乳法，而乳液制備多采用傳統的機械攪拌、超聲或均質法制備，所制備的乳液粒徑分布較寬，導致最終微球粒徑分布寬，使批次間微球粒徑及粒徑分布、包埋率、釋放行為等重復性差，使得用藥效果批次間可重現性不佳。而作為藥物載體，批次間微球制備重復性是至關重要的。另外，微球粒徑及其均一性也是影響其體內藥效的非常重要的因素，而傳統方法無法制備粒徑均一、可控的微球，很難開展微球粒徑與藥效之間的關系研究，很難篩選針對不同藥物及其不同給藥途徑等合適的粒徑需求。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種尺寸均一、可控、高包埋率、高活性、低突釋、釋藥穩定的載活性藥物的長效緩控釋可降解的、具有多腔室或核殼結構的聚合物脂質球及其制備方法。

在第一方面，本發明提供一種載活性藥物的聚合物脂質球，所述聚合物脂質球包括聚合物構成的疏水性骨架和包覆于所述疏水性骨架外面的磷脂層，所述磷脂層的磷脂分子的疏水尾端鑲嵌在所述疏水性骨架內部，而親水頭基暴露在外表面；所述疏水性骨架內部包埋有活性藥物；所述聚合物脂質球的平均粒徑在0.1-30μm之間，分散系數小于0.1。

本發明提供的載活性藥物的聚合物脂質球，其表面的磷脂層與細胞膜表面的脂質有良好的親和性，與單純的聚合物(如PLGA)微球相比，更易于被M細胞攝取，有利于藥物通過M細胞進行轉運，可作為口服藥物載體或口服疫苗遞送系統。

本發明提供的載活性藥物的聚合物脂質球，其尺寸均一、可控，是可載蛋白質、多肽或疫苗等多種生物活性藥物的可降解的聚合物脂質球，該脂質球具有多腔室或核殼結構，其粒度分散系數(PDI)小于0.1，其粒徑在納米級至微米級可控，該脂質球藥物包埋率在80％以上，藥物活性保留率達80％以上，藥物突釋率低至20％，能持續釋放4周或更長。

上述PDI的定義為：多分散系數，代表粒子均勻分散的程度，即粒度分布系數。該數值越小，溶液中的粒子分布越均勻。相反地，該數值越大，溶液中的粒子分布越寬泛。一般認為PDI小于0.1的乳液具有單分散性。

上述包埋率(entrapmentefficiency，EE)的定義為：被包埋進脂質球的藥物的量占投入藥物總量的百分比，按以下公式計算。

EE=W1W]]>

式中，EE表示藥物包埋率，W₁表示被包埋進脂質球的藥物的量，W表示投入藥物的總量。

本發明中，所述聚合物脂質球的平均粒徑在0.1-30μm之間，例如0.1μm、0.12μm、0.15μm、0.2μm、0.5μm、0.8μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、5.0μm、10.0μm、15.0μm、18.0μm、21.0μm、22.5μm、27μm、29μm、0.5-20μm、0.5-10μm、1-3μm、0.1-3μm或2-15μm，優選0.1-3μm。