[發(fā)明專利]具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410240729.6
• 申請日: 2014-05-30
• 公開（公告）號: CN103980153A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發(fā)明（設計）人: 賀浪沖;張杰;張濤;盧聞;李鵬飛;王嗣岑;潘曉艷
• 申請（專利權(quán)）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07C235/64
• 分類號: C07C235/64;C07C231/12;C07D295/088;A61K31/167;A61K31/5375;A61K31/4453;A61K31/40;A61K35/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 陸萬壽

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤的化合物，特別涉及一種具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物及其制備方法和應用。?

背景技術(shù)

惡性腫瘤是當前嚴重影響人類健康，威脅人類生命的主要疾病之一。世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計資料顯示，目前全世界每年約有數(shù)百萬人死于惡性腫瘤，其已經(jīng)成為僅次于心腦血管疾病的第二大人類疾病殺手?；瘜W藥物治療作為治療腫瘤的重要手段之一，在近三十年已經(jīng)有了巨大的發(fā)展和進步，得到了一大批具有不同作用機制的臨床抗腫瘤藥物。但是抗腫瘤藥仍存在許多不足之處，例如毒副作用不可以控制，快速產(chǎn)生耐藥性等等，這些都導致化學藥物無法達到預期的治療效果。因此新的抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)是目前藥學領(lǐng)域的熱點和難點問題之一。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物及其制備方法和應用，該聯(lián)苯酰胺化合物在體外體現(xiàn)出很好的抗腫瘤活性，能夠應用于抗腫瘤藥物的制備。?

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：?

一種具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物，具有如下結(jié)構(gòu)式：?

其中，R₁為氫或鹵素，R₂為末端由叔胺基取代的碳原子數(shù)為1～4的烷氧基，通過氧原子連接于酰胺的對位。?

所述的叔胺基中氮原子為5～6元的雜環(huán)中的氮原子。?

所述的雜環(huán)中還包括氧原子，氮原子與氧原子相對。?

所述的叔胺基中與氮原子相連接的為直鏈烷基、環(huán)烷基、環(huán)氧烷基中的一種或幾種。?

所述的叔胺基為二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基。?

一種具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物的制備方法，包括以下步驟：?

1)3-溴苯酚通過芐基化反應得到1-芐氧基-3-溴苯；?

2)在碘催化下，1-芐氧基-3-溴苯與鎂條通過Grignard反應得到3-芐氧基苯基溴化鎂；3-芐氧基苯基溴化鎂與硼酸三甲酯發(fā)生酯化反應，然后飽和氯化銨水解反應得到3-芐氧基苯硼酸；?

3)在鐵粉催化下，3-羥基-4-甲氧基苯甲醛與液溴反應得到2-溴-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛；?

4)2-溴-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛通過芐基化反應得到2-溴-3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛；?

5)2-溴-3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛用次氯酸鈉和過氧化氫的二元氧化體系氧化反應得到3-芐氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸；?

6)在鈀碳催化下，3-芐氧基苯硼酸與3-芐氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸通過Suzuki反應得到6-芐氧基-3’-羥基-5-甲氧基聯(lián)苯-2-苯甲酸；?

7)取代的對硝基苯酚與叔胺側(cè)鏈發(fā)生醚化反應，再通過還原反應得到含有叔胺側(cè)鏈的取代苯胺；?

8)6-芐氧基-3’-羥基-5-甲氧基聯(lián)苯-2-苯甲酸與含有叔胺側(cè)鏈的取代苯胺縮合形成聯(lián)苯酰胺類化合物，然后脫除芐基，得到目標化合物。?

所述步驟1)的具體操作為：將3-溴苯酚溶于無水乙醇中，加入無水碳?酸鉀，室溫攪拌均勻，再加入氯化芐，加熱回流反應，反應后冷卻至室溫，抽濾反應產(chǎn)物，用乙酸乙酯萃取濾液，萃取的有機相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得到1-芐氧基-3-溴苯；?

所述步驟2)的具體操作為：在反應容器中加入潔凈的鎂條和碘，氮氣保護下，加入1-芐氧基-3-溴苯的無水四氫呋喃溶液，加熱回流反應，得到格氏試劑3-芐氧基苯基溴化鎂；再在-20℃下向其中滴加硼酸三甲酯的無水四氫呋喃溶液，室溫反應，然后加入飽和氯化銨水溶液進行水解反應，反應產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，萃取的有機相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得3-芐氧基苯硼酸；?

所述步驟3)的具體操作為：將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛、乙酸鈉和鐵粉置于反應容器中，加入冰乙酸，室溫攪拌；然后滴加液溴與冰醋酸的混合液，室溫下繼續(xù)攪拌；然后加入冰水攪拌；過濾，固體蒸干，再用乙醇重結(jié)晶，得2-溴-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛；?

所述步驟4)的具體操作為：將2-溴-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛溶于無水乙醇中，加入無水碳酸鉀，室溫攪拌，再加入氯化芐，加熱回流反應，反應后冷卻至室溫過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，萃取的有機相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得2-溴-3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛；?