[發明專利]一種順鉑脂質體制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410240399.0
• 申請日: 2014-05-30
• 公開（公告）號: CN105125492B
• 公開（公告）日: 2018-12-25
• 發明（設計）人: 葛建;鄭宜紅;金燕;劉文雙;徐傳瑞;馬建義;王朝東
• 申請（專利權）人: 武漢朗來科技發展有限公司;武漢啟瑞藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K33/24;A61K47/28;A61P35/00
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所 42001
• 代理人: 余曉雪;王敏鋒

本發明涉及藥物制劑技術領域，具體公開了一種順鉑脂質體制劑及其制備方法和應用。本發明技術方案通過改良的配方和工藝使得該順鉑脂質體能提高順鉑藥物的生物利用度，延長藥物在體內的滯留時間，并可使順鉑濃集于癌變器官，不僅可以減少用藥劑量，增強療效，而且可以降低藥物的毒副作用，適用于多種腫瘤疾病的治療。

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及一種順鉑脂質體制劑及其制備方法和應用。

背景技術

順鉑(順氯氨鉑，DDP)最早于1844年制得，直到1967年，美國密執安州大學教授Rosenberg等人才發現其順式異構有抗癌作用，并于1969年應用于臨床，1978年在美國上市。

順鉑是第1個鉑類藥物，順鉑為重金屬鉑的絡合物，在中心原子鉑的四周有2個氯原子和2個氨分子，具有雙官能團烷化劑的性質。在人體內，氯可被水解下來，形成活潑的帶正電的水化分子，然后與核酸和蛋白質反應，引起DNA鏈間或鏈內交聯，或形成DNA與蛋白質的交聯，從而抑制DNA復制和轉錄，導致DNA斷裂和誤碼，抑制細胞有絲分裂，且作用較強而持久。

順鉑的抗癌譜較廣，為細胞周期非特異性藥物，靜注后迅速廣泛分布于肝、腎、前列腺、膀胱、卵巢、亦可到達胸腹腔，極少通過血腦屏障，在人體內主要通過腎臟排泄。DDP是目前腫瘤化療的主要藥物，對睪丸癌、骨肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、惡性淋巴瘤和軟組織肉瘤有較好療效。

順鉑具有以下特點：(1)抗癌譜廣，抗癌作用強，抗癌活性高；(2)毒副作用，主要是腎毒性和惡心、嘔吐，毒性譜與其他抗癌藥物有不同之處，因此易與其他抗癌藥物配伍，包括與其他鉑類抗癌藥物配伍；(3)與其他抗癌藥物缺乏交叉耐藥性，有利于臨床的聯合用藥。

順鉑的抗腫瘤藥效確定，效果較好，臨床應用較為廣泛。但是，在殺傷腫瘤細胞同時，對人體正常細胞也造成很大傷害，毒性反應較為嚴重。其主要的毒性反應包括腎毒性、消化道毒性、骨髓抑制神經毒性和耳毒性等，在很多情況下，毒性反應嚴重時可導致治療中斷。

為了在保證療效的基礎上，最大限度地降低順鉑的毒副作用，科學家們試圖通過改變藥物靶向輸送的方式，提高藥物治療效果，緩解順鉑的毒副作用。

研究顯示，脂質體包裹抗癌藥物能顯著減輕藥物的毒副作用，提高藥物的治療指數。目前已上市的抗癌脂質體制劑有：阿霉素脂質體、順鉑脂質體、柔紅霉素脂質體、紫杉醇脂質體等。將順鉑制成靶向制劑，提高藥物在腫瘤部位的濃度，降低血液及其他組織中藥物的濃度，不僅可提高療效，還可降低其全身毒副作用。脂質體具有類細胞結構，毒性低，無免疫原性，并具有被動靶向性，特別適合于作為抗癌化療藥物的靶向給藥。將順鉑開發為脂質體制劑，具有廣闊的應用前景，近幾十年來一直是醫藥工作者關注的焦點。自20世紀80年代初，國外已進行了其脂質體研究，動物實驗證實，順鉑脂質體制劑能夠提高抗腫瘤作用，并顯著降低其毒副作用，并且有1期臨床試驗表明，順鉑脂質體可提高療效，降低毒性作用(Boulikas,Clinical overview on lipoplatinTM:a successful liposomalformulation of cisplatin.Expert Opinion on Investigational Drugs,18(8),1197-1218,2009)。雖然目前對鉑類藥物脂質體的研究較多，但其效果均不是很理想，主要存在包封率低、藥物易泄露以及部分順鉑包裹在脂質體內失活或無法釋放等問題(Meric,Rixe,Khayat.Metastatic malignant melanoma.Drugs Today(Barc),2003,39(S-C):17.)。因此，提高順鉑脂質體的穩定性及包封率成為實現順鉑脂質體應用于臨床的關鍵。

本發明采用特殊配方，及特殊制備工藝制備全新順鉑脂質體。結果表明，該脂質體載藥量高，體外穩定性好。動物實驗表明，該脂質體藥效較游離順鉑強，動物給藥后顯著延長了存活時間，在腫瘤部位的藥物濃度顯著高于其他身體器官，安全性好。

發明內容