[發明專利]具有神經保護作用的金剛烷胺硝酸酯化合物及其制備和醫藥應用

在審

• 申請號: 201410235747.5
• 申請日: 2014-05-29
• 公開（公告）號: CN105294450A
• 公開（公告）日: 2016-02-03
• 發明（設計）人: 王玉強;劉正;于沛;孫業偉;張在軍;張高小;單璐琛;易鵬;吉米·萊雷克
• 申請（專利權）人: 廣州喜鵲醫藥有限公司
• 主分類號: C07C211/38
• 分類號: C07C211/38;C07C209/76;A61K31/21;A61P9/10;A61P39/06;A61P25/16;A61P25/28;A61P25/00;A61P9/00;A61P25/14;A61P27/06;A61P27/02;A61P25/08
• 代理公司: 北京攀騰專利代理事務所(普通合伙) 11374
• 代理人: 彭蓉

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種具有神經保護作用的金剛烷胺衍生物，其合成方法、制藥用途和用于預防或治療疾病方面的應用。

背景技術

金剛烷胺及其衍生物有多種生物活性，在醫藥領域中有著廣泛的應用。金剛乙胺(1-氨基乙基金剛烷，Rimantadine)是目前臨床上廣泛應用的預防和治療流感的藥物。金剛烷胺則廣泛用于流感和帕金森病(Parkinson’sDisease,PD)的治療(Schwabetal.,J.Am.Med.Assoc.1969,208:1168)。美金剛(1,3-二甲基金剛烷胺，Memantine)是目前美國FDA批準的唯一用于治療中度至重度阿爾茲海默癥(Alzheimer’sDisease,AD)的NMDA受體拮抗劑。NMDA受體是中樞神經系統內一類重要的興奮性氨基酸離子型谷氨酸受體的一個亞型，是學習和記憶過程中一類重要的受體。NMDA受體通路被打開后能非選擇性的允許一些陽離子，如Ca²⁺、K⁺和Na⁺等進入細胞，這些離子特別是鈣離子的進入能引起一系列的生化反應，最終導致神經毒性，引起神經元凋亡。美金剛是NMDA受體開放通道的一種非競爭性拮抗劑，它能與離子通道內的結合位點結合，阻斷離子內流，起到神經保護作用。美金剛對NMDA受體的結合是可逆的，并且具有適中的解離速率，既能保證其發揮藥理作用，又能確保其不會在通道內累積，影響正常的生理功能(Liptonetal.,Journalofneurochemistry.2006,97:1611-1626)。同時美金剛對NMDA受體的拮抗作用有很強的電壓依賴性，只有在神經元去極化時才能與受體結合，因而能阻斷病理條件下神經元持續去極化時NMDA受體的活化，卻不阻斷正常生理條件下NMDA受體活化(Wenketal.,CNSdrugreviews.2003,9(3):275-308；McKeage.,Drugs&aging.2010,27(2):177-179)。這種保護機制對其他的中樞神經系統疾病如腦中風、PD、ALS等的治療也有重要意義，因而，它對這些疾病的治療也有良好的前景。

一氧化氮(NO)在體內也具有多種生物活性，它起著信號分子的作用。一氧化氮分子能穿透細胞壁進入平滑肌細胞，使其松弛，擴張血管，降低血壓。同時也能進入血小板細胞，降低其活性，從而抑制其凝集和向血管內皮的粘附，預防血栓形成，防止動脈粥樣硬化。NO是一種自由基氣體，帶有一個未配對電子，體內極不穩定，非常容易與自由基反應，從而能降低自由基數量。而自由基的累積能夠引起核酸斷裂、酶鈍化、多聚糖解聚、脂質過氧化最終導致神經元死亡(Yanetal.FreeRadic.Biol.Med.2013,62:90-101)。NO與各種自由基都具有較強的反應能力，能有效的降低自由基數量，但其在體內的合成需要一氧化氮合酶(NOS)的參與。正常情況下，NOS的活性都比較低，需要硝基類分子或者皂苷類物質激活。在小分子藥物上引入NO釋放基團，能夠增加體內NO含量，具有顯著的療效，如硝酸甘油。

由于AD發病機制復雜，目前，臨床上對AD的治療方法有限，只有四個乙酰膽堿酯酶抑制劑和一個NMDA受體抑制劑。這些針對單一靶點作用的藥物分子，只能緩解AD某一方面的臨床癥狀而不能根本上治愈疾病，阻斷神經退化進程。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有多重作用靶點的，具有神經保護作用的金剛烷胺硝酸酯化合物。該類化合物通過基于藥效團的藥物設計理論，將多個具有明確作用靶點的藥效團整合到同一分子中，使其同時具有NMDA抑制活性，釋放NO，抑制鈣離子內流，清除自由基，起到神經保護作用。該類化合物具有多重作用機制，能提高其藥效，減少聯合用藥所產生的毒副作用。

本發明的目的還在于提供所述具有神經保護作用的金剛烷胺硝酸酯化合物的制備方法。

本發明的目的還在于提供所述具有神經保護作用的金剛烷胺硝酸酯化合物在制藥中的應用。

本發明中的提供的化合物具有通式(I)的結構：

其中：

R₁，R₂，R₃相同或不相同，分別為氫，直鏈或支鏈烷基，取代或未取代的芳基，芳雜基，硝酸酯基，且R₁，R₂，R₃中至少包含有硝酸酯基。

通式(I)進一步優選的化合物具有通式(II)的結構：

其中：