[發(fā)明專利]具有神經(jīng)保護(hù)作用的金剛烷胺硝酸酯化合物及其制備和醫(yī)藥應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410235747.5
• 申請日: 2014-05-29
• 公開（公告）號: CN105294450A
• 公開（公告）日: 2016-02-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王玉強(qiáng);劉正;于沛;孫業(yè)偉;張?jiān)谲?/a>;張高小;單璐琛;易鵬;吉米·萊雷克
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州喜鵲醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07C211/38
• 分類號: C07C211/38;C07C209/76;A61K31/21;A61P9/10;A61P39/06;A61P25/16;A61P25/28;A61P25/00;A61P9/00;A61P25/14;A61P27/06;A61P27/02;A61P25/08
• 代理公司: 北京攀騰專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11374
• 代理人: 彭蓉

1.一種具有神經(jīng)保護(hù)作用的金剛烷胺硝酸酯化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有通式(Ι)的結(jié)構(gòu)：

其中：

R₁，R₂，R₃相同或不相同，分別為氫，取代或未取代的烴基,取代或未取代的芳基，芳雜基，硝酸酯基，且R₁，R₂，R₃中至少有一個包含有硝酸酯基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R₃為硝酸酯基，亦即所述化合物具有通式(II)的結(jié)構(gòu)：

其中：

R₁，R₂相同或不相同，分別為氫，直鏈或支鏈烷基，取代或未取代的芳基，芳雜基；

Z₁為連接所述R₃硝酸酯基的直鏈或帶有分支的碳鏈，其中Z₁上可以取代有雜原子、烷基、芳基或芳雜基，并且Z₁包含的碳原子數(shù)為1-6。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R₂為氫，R₁為直鏈或支鏈烷基，并且Z₁包含的碳原子數(shù)與R₁上的碳原子數(shù)之和不少于3。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R₁和R₃為硝酸酯基，亦即所述化合物具有通式(III)的結(jié)構(gòu)：

其中：

R₂為氫，直鏈或支鏈烷基，取代或未取代的芳基，芳雜基；

Z₁和Z₂，相同或者不相同，分別為連接硝酸酯基的直鏈或帶有分支的碳鏈，其中Z₁和Z₂上各自可以取代有雜原子、烷基、芳基或芳雜基，并且Z₁和Z₂各自包含的碳原子數(shù)為1-6。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，具有如下之一的結(jié)構(gòu)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R₁，R₂和R₃為硝酸酯基，亦即所述化合物具有通式(IV)的結(jié)構(gòu)：

其中：

Z₁，Z₂和Z₃，相同或者不相同，分別為連接各自的所述硝酸酯基的直鏈或帶有分支的碳鏈，其中Z₁，Z₂和Z₃上各自可以取代有雜原子、烷基、芳基或芳雜基，并且Z₁，Z₂和Z₃各自包含的碳原子數(shù)為1-6。

7.一種制備權(quán)利要求1-6之一所述化合物的合成方法，包括：以溴基、烷基或烷基羧酸基團(tuán)取代的或者未取代的金剛烷為原料，首先經(jīng)Ritter反應(yīng)引入氨基，然后通過發(fā)煙硝酸與所述金剛烷環(huán)上的羥基酯化作用在具有取代的側(cè)鏈上生成硝酸酯。

8.一種權(quán)利要求1-7之一所述的化合物在制備保健品或藥物方面的用途，其中，所述保健品或藥物用于預(yù)防或治療的疾病為與NMDA受體、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載、NO產(chǎn)生和自由基超載相關(guān)的疾病或神經(jīng)退行性疾病。

9.根據(jù)權(quán)利要求10所述用途，其中所述與NMDA受體相關(guān)的疾病包括：腦缺血，帕金森癥，阿爾茨海默癥，肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥，共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，牛海綿狀腦病，克雅二氏病，頓舞蹈癥，小腦萎縮癥，多發(fā)性硬化癥，原發(fā)性側(cè)索硬化，脊髓性肌萎縮癥,青光眼，老年性黃斑變性。

10.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中所述與NO相關(guān)的疾病包括：腦中風(fēng)、腦創(chuàng)傷、癲癇、帕金森癥、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默癥、缺氧缺血腦損傷、腦溢血，癡呆癥、缺血性心臟病，血管栓塞，動脈粥樣硬化，高膽固醇血癥，肺氣腫，糖尿病，急性胰腺炎，酒精引起的肝臟疾病，腎臟傷害，癌癥。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述用途，其中所述神經(jīng)退行性疾病包括：腦缺血，帕金森癥，阿爾茨海默癥，肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥，共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，牛海綿狀腦病，克雅二氏病，頓舞蹈癥，小腦萎縮癥，多發(fā)性硬化癥，原發(fā)性側(cè)索硬化，脊髓性肌萎縮癥。