[發明專利]一類溴代不飽和脂肪酸酯的合成新方法

有效

• 申請號: 201410235574.7
• 申請日: 2014-05-29
• 公開（公告）號: CN105218369B
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發明（設計）人: 郭躍偉;王賀瑤;龔景旭
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07C69/65
• 分類號: C07C69/65;C07C67/307
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司11225
• 代理人: 朱梅,王榮

技術領域

本發明屬于藥物合成領域。具體地，本發明涉及具有降血脂活性的長鏈溴化烯炔化合物的新制備方法。

背景技術

目前世界范圍內約有1.2億人患肥胖癥，另外有2.1億人超重。隨著我國經濟水平的迅速提升，人們的生活方式也隨之轉變。日益常見的不健康飲食和體力活動水平的普遍下降，使得我國城鄉人口超重發生率在迅速上升，肥胖癥患病率近年來也呈上升趨勢。據調查資料顯示，我國居民超重率為17.6％、肥胖率為5.6％，二者之和為23.2％。肥胖及其誘發的病癥嚴重威脅和影響著人類生命安全及生活質量，因此預防、控制和治療肥胖已經刻不容緩。

在開發利用我國的海洋生物資源，從中尋找具有生物活性及藥用前景的海洋天然產物的過程中，從海洋生物海綿Xestospongia Tsstudinaria中分離得到的一種長鏈溴化烯炔不飽和脂肪酸類化合物：E,E-22-溴-9,11,19-三炔-17,21-二烯二十二酸甲酯，其結構式如下所示：

研究顯示此化合物具有顯著胰脂肪酶抑制活性(參見申請號為201110180360.0的中國專利申請)，并且其他結構類似的長鏈溴化烯炔不飽和脂肪酸類化合物也很可能具有類似的活性。但此類化合物在天然產物中含量稀少，生物來源困難，制約了其進一步的開發，而通過合成方法制備此類化合物是來源問題的有效途徑。因此，需要開發一種路線新穎、操作簡便的新的制備方法來簡便、高效地制備這類化合物。

發明內容

本發明的目的在于提供具有式1結構的長鏈溴化不飽和脂肪酸的制備方法：

其中，n₁和n₂各自獨立地為1、2、3、4或5；R為C1-C5烷基；

優選地，R為甲基、乙基、正丙基或異丙基。

所述方法按以下反應流程進行：

a.在溶劑中，式2化合物在鈀試劑、亞銅試劑、胺試劑催化下與三甲基硅乙炔反應，生成式3化合物；

b.在溶劑中，式3化合物在對甲苯磺酸或對甲苯磺酸吡啶鹽作用下得到式4化合物；

c.在溶劑中，式4化合物經氧化劑氧化得到式5化合物；

d.在溶劑中，式5化合物與三苯基磷和四溴化碳反應得到式6化合物；

e.在溶劑中，式6化合物在堿作用下得到式7化合物；

f.在溶劑中，式7化合物在亞銅、鹽酸羥胺和胺催化下與溴代炔酸酯反應得到式8化合物；

g.在溶劑中，式8化合物在氟試劑作用下脫去保護基Me₃Si-得到式9化合物；

h.在溶劑中，式9化合物在亞銅、鈀試劑和胺催化下與1,2-二溴乙烯反應得到式1化合物。

其中，式2化合物的合成參照文獻J.Chin.Chem.Soc.，(Taipei)，1999,46,87-90.

a.式3炔烯化合物的合成：

在溶劑中，式2化合物在鈀試劑、亞銅試劑、胺試劑催化下與三甲基硅乙炔反應得到式3化合物，所述鈀試劑為四(三苯基膦)鈀或雙(三苯基膦)二氯化鈀；所述亞銅試劑為氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅；所述溶劑為甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺或二異丙胺；反應溫度為室溫。

b.式4炔烯醇化合物的合成：

在溶劑中，式3化合物在對甲苯磺酸或對甲苯磺酸吡啶鹽作用下得到式4化合物，所述溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇；反應溫度為室溫到回流。

c.式5炔烯醛化合物的合成：

在溶劑中，式4化合物經氧化劑氧化得到式5化合物，所述氧化劑為PCC(Pyridinium chlorochromate，氯鉻酸吡啶嗡鹽)、PDC(Pyridinium dichromate，重鉻酸吡啶鹽)或三氧化鉻吡啶；所述溶劑為二氯甲烷或氯仿；反應溫度為室溫到回流。

d.式6二溴乙烯化合物的合成：

在溶劑中，式5化合物與三苯基磷和四溴化碳反應得到式6化合物，所述溶劑為二氯甲烷或氯仿；反應溫度為-78℃至室溫。

e.式7炔類化合物的合成：

在溶劑中，式6在堿作用下得到式7化合物，所述溶劑為四氫呋喃或乙醚；所述堿為正丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰或二異丙基氨基鋰；反應溫度為-78℃至室溫。

f.式8三甲基硅炔烯酸酯化合物的合成：