[發(fā)明專利]一類氮唑類化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410235376.0
• 申請(qǐng)日: 2014-05-22
• 公開（公告）號(hào): CN104003948A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳家魯;章杰兵;吳茂誠;鄒燕;吳秋業(yè)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍南京軍區(qū)司令部門診部
• 主分類號(hào): C07D249/08
• 分類號(hào): C07D249/08;A61K31/4196;A61P31/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

【技術(shù)領(lǐng)域】

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的說是關(guān)于一類氮唑類化合物及其制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】

近年來，隨著廣譜抗生素、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，腹膜透析、器官移植、放射治療的普遍開展，以及免疫缺陷性疾病尤其是艾滋病的迅速蔓延，白念珠菌、新生隱球菌和煙曲霉菌等機(jī)會(huì)性深部真菌感染的發(fā)病率急劇上升。深部真菌感染在臨床上已上升為第三大傳染性疾病，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。目前臨床應(yīng)用的抗真菌藥物，大多存在毒副作用大、抗菌譜窄、易產(chǎn)生耐藥性等缺陷，有效的抗真菌藥物特別是抗深部真菌藥物十分缺乏，遠(yuǎn)不能滿足需要。現(xiàn)有抗真菌藥物主要為作用于角鯊烯環(huán)氧化酶的烯丙胺類，作用于羊毛甾醇14a-去甲基化酶的氮唑類，以及作用于細(xì)胞壁和-1，3-β葡聚糖合成酶的脂肽類等。

目前已報(bào)道及臨床上常用的氮唑類化合物有酮康唑(Ketoconazole，KCZ)、氟康唑(Fluconazole，F(xiàn)CZ)、活力康唑(Voriconazole，VCZ)、伊曲康唑(Itraconazole，ICZ)、兩性霉素B(Amphotericin?B，AMB)等，但是這些化合物依然存在上述毒副作用大、抗菌譜窄、易產(chǎn)生耐藥性等缺陷，例如發(fā)揮藥效所需的劑量較大，因而會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生較大的毒副作用。眾所周知，結(jié)構(gòu)不同的氮唑類化合物具有不同的生物活性，所以研究開發(fā)高效、低毒且抗菌譜廣的新結(jié)構(gòu)類型的氮唑類化合物仍然是該類化合物的研究熱點(diǎn)。但至今未見具有抗真菌活性的氮唑類化合物N-烷基-N-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基))-丙基-環(huán)丙氨基二硫代甲酸芐酯或其鹽類的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種氮唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的再一的目的是，提供一種藥物組合物。

本發(fā)明的另一的目的是，提供上述氮唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。

本發(fā)明的第四個(gè)目的是，提供上述氮唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的用途。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

一種氮唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的氮唑類抗真菌化合物N-烷基-N-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基))-丙基-環(huán)丙氨基二硫代甲酸芐酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如下：

其中，

R選自氫、鹵素、氰基、硝基，可位于苯環(huán)的鄰、間、對(duì)位，可以是單取代或多取代；

其中，鹵素選自F、Cl、Br、I；

本發(fā)明N-烷基-N-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基))-丙基-環(huán)丙氨基二硫代甲酸芐酯類化合物或其鹽類可以為消旋體，也可以為R型或S型異構(gòu)體。

為實(shí)現(xiàn)上述第二個(gè)目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

一種藥物組合物，它含有如上任一所述的氮唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，并含有常規(guī)藥用載體。

為實(shí)現(xiàn)上述第三個(gè)目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

如上任一所述的氮唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，包括下列步驟：

(1)制備中間體1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-環(huán)丙基氨基)-2-醇(5)，

(2)步驟(1)制備的中間體與CS₂、三乙胺在乙醇中冰浴反應(yīng)，然后加入各種取代溴芐，室溫條件下反應(yīng)生成目標(biāo)化合物。

反應(yīng)路線如下；

為實(shí)現(xiàn)上述第四個(gè)目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

如上任一所述的氮唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療真菌感染藥物中的應(yīng)用。

所述的真菌為白假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、新生隱球菌、石膏狀小孢子菌、紅色毛癬菌或煙曲霉菌。

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：

1、本發(fā)明化合物對(duì)深部真菌抗真菌活性強(qiáng)，與目前臨床應(yīng)用的抗真菌藥物相比，具有高效、低毒、抗真菌譜廣等優(yōu)點(diǎn)，因此可用于制備高效的抗真菌藥物；

2、本發(fā)明化合物的制備方法簡(jiǎn)單且產(chǎn)率高，制備得到的化合物抗真菌效果好。

【具體實(shí)施方式】

下面對(duì)本發(fā)明提供的具體實(shí)施方式作詳細(xì)說明。

實(shí)施例1本發(fā)明化合物的制備