[發明專利]制備含1,2,4-三氮唑的吡唑類席夫堿治療腫瘤的藥物

無效

• 申請號: 201410235208.1
• 申請日: 2014-05-30
• 公開（公告）號: CN103980252A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 張磊;王京;姚其正
• 申請（專利權）人: 遵義醫學院
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;C07D405/14;A61K31/4196;A61P35/00
• 代理公司: 遵義市遵科專利事務所 52102
• 代理人: 劉學詩

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種含1,2,4-三氮唑的吡唑類席夫堿的藥物、其制備方法及其醫藥用途，特別是在制備用于治療或者預防腫瘤的藥物。?

背景技術

當今世界，雜環化合物在醫藥、農藥的研究開發中占有十分重要的地位。無論是天然的還是人工合成的雜環化合物，在醫藥、農藥中都起著舉足輕重的作用。其中，氮雜環是目前藥物研發的重要方向之一。近年來的研究表明，吡唑類氮雜環具有抗炎、抗心律失常、抗腫瘤靜、單胺氧化酶抑制劑、抗糖尿病和抗菌等多種藥理活性（ARKIVOC,?2014,?2:?233-293；Eur.?J.?Med.?Chem.,?2013,?69:?735-753）。Zhao等人報道了一系列以3-苯基-1-芳香甲基吡唑為骨架的衍生物，藥理活性測試結果顯示，這一系列吡唑衍生物通過促進A549腫瘤細胞自噬或凋亡的機制來抑制腫瘤細胞的增殖（Bioorg.?Med.?Chem.,?2009,?17(5):?1957-1962；Bioorg.?Med.?Chem.?Lett.?2010,?2,?4766-4770）?；?D-QSAR的藥物設計原理，Vujasinovic等人設計并合成了一系列新穎的吡唑衍生物，研究發現所合成的化合物對A549和NCIH23兩種腫瘤細胞都有較強的抑制活性，活性最強化合物的IC₅₀值為1.54?μM（Bioorg.?Med.?Chem.?2012,?20,?2101-2110）。Zheng等人合成了吡唑[1,5-α]吡嗪-4(5H)-酮類衍生物，其對A549和H322均有一定程度的抑制活性，且呈劑量-時間依賴性，IC₅₀分別在24.2-62.6?μM和29.4-91.0?μM之間，對A549腫瘤細胞的抑制活性普遍強于H322，在形態學上這些吡唑衍生物可以使得A549和H322腫瘤細胞變得皺縮、數量減少和碎裂成球狀（Bioorg.?Med.?Chem.?Lett.?2011,?21,?3909-3913）。另外，1,2,4-三氮唑類化合物也是一類具有多種生物活性的氮雜環，如抗細菌、抗病毒、抗真菌及抗腫瘤等。同時，由1,2,4-三氮唑衍生得到的席夫堿具有多種重要的藥理活性，亦受到廣泛關注（Chin.?J.?Chem.,?2008,?26(6):?1145-1149；Eur.?J.?Med.?Chem.,?2011,?46(6):?2066-2074）。

發明內容

???本發明的目的是公開一種制備含1,2,4-三氮唑的吡唑類席夫堿治療腫瘤的藥物，及制備方法。

本發明將吡唑、1,2,4-三氮唑以及席夫堿這三種具有抗腫瘤活性的藥效團骨架進行拼合，設計并合成了一類全新結構的含1,2,4-三氮唑的吡唑類席夫堿（I）。體外抗增殖測試顯示，本發明化合物對人肝癌細胞HepG2具有一定的抑制作用，為腫瘤疾病的防治提供了新的選擇。

本發明所述的含1,2,4-三氮唑的吡唑類席夫堿的結構通式如下述通式（I）所示：

其中：

R₁和R₃各自獨立地代表脂肪環基、芳香基或5-7元雜環基；

R₂代表烷基、烷氧基、C1?~?C6直連或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3?~?C7環烷烴、芳香基或5-7元雜環基；

所述的芳香基是苯基、取代苯基、萘基或聯苯基；其中所述的取代苯基含1-4個取代基，該取代基取自鹵素、C1?~?C6支鏈或支鏈烷烴、硝基、三氟甲氧基、腈基、羥甲基、三氟甲基或C1?~?C4烷氧基；

所述的5-7元雜環基含有1-3個選自氧、硫或氮的雜原子，可被苯基合并，并可含有一個或多個選自鹵素、C1?~?C6支鏈或支鏈烴基、硝基、氨基、三氟甲氧基、腈基、三氟甲基、C1?~?C4烷氧基和芳香基的取代基；

所述的鹵素為氟、氯、溴或碘。

根據本發明，藥學上可接受的鹽包括通式（I）化合物與下列酸形成的酸加成鹽：酒石酸、丙二酸、琥珀酸、鹽酸、硝酸、硫酸、富馬酸、磷酸、苯磺酸、氫溴酸或對甲苯磺酸。

本發明所述通式（I）表示的化合物的藥學上可接受的溶劑合物非限制性地包括通式（I）表示的化合物與水、乙醇、乙醚、異丙醇或丙酮的溶劑合物。