[發(fā)明專利]制備含1,2,4-三氮唑的吡唑類席夫堿治療腫瘤的藥物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410235208.1
• 申請(qǐng)日: 2014-05-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103980252A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-08-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張磊;王京;姚其正
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 遵義醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D403/04
• 分類號(hào): C07D403/04;C07D405/14;A61K31/4196;A61P35/00
• 代理公司: 遵義市遵科專利事務(wù)所 52102
• 代理人: 劉學(xué)詩(shī)

1.制備含1,2,4-三氮唑的吡唑類席夫堿治療腫瘤的藥物，其特征在于：

?一類由下述通式（I）表示的含1,2,4-三氮唑的吡唑類席夫堿或其藥學(xué)上能接受的鹽：

其中：

R₁和R₃各自獨(dú)立地代表脂肪環(huán)基、芳香基或5-7元雜環(huán)基；

R₂代表烷基、烷氧基、C1?~?C6直連或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3?~?C7環(huán)烷烴、芳香基或5-7元雜環(huán)基；

所述的芳香基是苯基、取代苯基、萘基或聯(lián)苯基；其中所述的取代苯基含1-4個(gè)取代基，該取代基取自鹵素、C1?~?C6支鏈或支鏈烷烴、硝基、三氟甲氧基、腈基、羥甲基、三氟甲基或C1?~?C4烷氧基；

所述的5-7元雜環(huán)基含有1-3個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子，可被苯基合并，并可含有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1?~?C6支鏈或支鏈烴基、硝基、氨基、三氟甲氧基、腈基、三氟甲基、C1?~?C4烷氧基和芳香基的取代基；

所述的鹵素為氟、氯、溴或碘；

本發(fā)明的部分化合物是：

3-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]-4-苯亞甲基亞胺基-5-巰基-1,2,4-三唑（I-1）

3-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]-4-(2,4-二氯苯亞甲基)亞胺基-5-巰基-1,2,4-三唑（I-2）

3-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]-4-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯亞甲基)亞胺基-5-巰基-1,2,4-三唑（I-3）?????3-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]-4-(3,4,5-三甲氧基苯亞甲基)亞胺基-5-巰基-1,2,4-三唑（I-4）

3-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]-4-(4-N,N-二甲基苯亞甲基)亞胺基-5-巰基-1,2,4-三唑（I-5）

3-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]-4-(4-硝基苯亞甲基)亞胺基-5-巰基-1,2,4-三唑（I-6）

3-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]-4-(4-甲氧基苯亞甲基)亞胺基-5-巰基-1,2,4-三唑（I-7）

3-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]-4-(4-氯苯亞甲基)亞胺基-5-巰基-1,2,4-三唑（I-8）

3-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]-4-(2-羥基苯亞甲基)亞胺基-5-巰基-1,2,4-三唑（I-9）

3-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]-4-(3-羥基-4-甲氧基苯亞甲基)亞胺基-5-巰基-1,2,4-三唑（I-10）

3-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]-4-(4-甲基苯亞甲基)亞胺基-5-巰基-1,2,4-三唑（I-11）

3-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]-4-(2-呋喃基)亞胺基-5-巰基-1,2,4-三唑（I-12）

3-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]-4-(3-羥基苯亞甲基)亞胺基-5-巰基-1,2,4-三唑（I-13）

3-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]-4-(3,4-二甲氧基苯亞甲基)亞胺基-5-巰基-1,2,4-三唑（I-14）

3-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]-4-(4-羥基苯亞甲基)亞胺基-5-巰基-1,2,4-三唑（I-15）

通式目標(biāo)化合物（Ⅰ）的制備方法如下：

其中R₁、R₂和R₃的定義同前，

由中間體（Ⅱ）和二硫化碳、80%水合肼制備中間體化合物（III）時(shí)，其中a代表反應(yīng)條件：可選用的溶劑有甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二甲基亞砜、四氫呋喃或三氯甲烷其中一種；優(yōu)選乙醇。堿有碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、吡啶、三乙胺、二乙胺或哌啶；優(yōu)選氫氧化鉀；

由中間體化合物（III）與R₃CHO制備目標(biāo)化合物（I）時(shí)，其中b代表反應(yīng)條件：可選用的溶劑有二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸、二氯甲烷、甲醇、異丙醇、叔丁醇、乙醇、乙腈或丙酮；優(yōu)選乙酸；

其中，中間體（Ⅱ）的制備的方法，以乙酮類化合物（III）為原料，合成方法如下：

如：????3-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]-4-苯亞甲基亞胺基-5-巰基-1,2,4-三唑

將0.84?g?(15?mmol)?氫氧化鉀加入到25?mL乙醇中，攪拌溶解后，加入3.22?g?(10?mmol)1-芳甲基-3-(4-甲氧基苯基)吡唑-5-甲酰肼（II-1），攪拌溶解；攪拌下緩慢滴加0.9?mL?(15?mmol)?二硫化碳和5?mL乙醇的混合溶液，繼續(xù)攪拌4?h，抽濾，濾餅用冰乙醇洗滌三次，乙醚洗滌一次，得到的黃色固體，真空干燥；?將得到的黃色固體和3.12?mL?(50?mmol)?80%水合肼加入到反應(yīng)瓶中，N₂保護(hù)下加熱至回流，攪拌反應(yīng)5?h，冷卻，傾入冰水混合物中，攪拌下加入1M?HCl調(diào)節(jié)pH?=?3，出現(xiàn)大量白色沉淀，靜至過(guò)濾，濾餅用水洗三次，真空干燥，所得固體用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得白色固體3-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]-4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑（III-1）2.95?g，收率78%。