[發明專利]順式苯烯莫德的合成方法及順式苯烯莫德的應用

有效

• 申請號: 201410233095.1
• 申請日: 2014-05-29
• 公開（公告）號: CN103992212A
• 公開（公告）日: 2014-08-20
• 發明（設計）人: 杜曼;張越;劉婷婷;徐世霞;宋海文
• 申請（專利權）人: 河北科技大學
• 主分類號: C07C39/21
• 分類號: C07C39/21;C07C37/055;G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 石家莊科誠專利事務所 13113
• 代理人: 張紅衛

技術領域

本發明屬于制藥領域，涉及一種二苯乙烯類化合物的合成及應用，具體地說是一種順式苯烯莫德的合成方法及順式苯烯莫德的應用。

背景技術

化學合成藥的原藥和制劑中雜質的毒性，尤其是遺傳性毒性，是影響藥物安全性的重要因素。藥物中的雜質多數具有潛在的生物活性，藥品在臨床使用中產生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，還與藥品中存在的雜質有很大關系。有些雜質可與藥品相互作用，直接影響藥物安全性和有效性，甚至產生毒性作用。藥物雜質的控制對于保證藥物的效能，降低藥物的不良反應起著關鍵性的作用。雜質的研究是藥物研究的重要方面，它貫穿于整個藥物研究的始終。藥物中的雜質能否得到合理、有效的控制，直接關系到藥物的質量可控性與安全性。

苯烯莫德（Benvitimod）是新一代消炎藥物，可用于治療多種重大自身免疫性疾病，如牛皮癬、濕疹、發濃性結腸炎和多種過敏性疾病。苯烯莫德為二苯乙烯類化合物，包含順反異構體，反式苯烯莫德具有較強的生理活性，且物理化學性質穩定，而順式苯烯莫德主要為反式苯烯莫德合成過程中的副產物，傳統的合成苯烯莫德的方法如Wittig反應中順式異構體雜質是不可避免的。

作為反式苯烯莫德合成中的主要雜質，不管是進行藥物檢測，還是反應過程中的監測，順式苯烯莫德的合成與分析方法的確立具有很重要的意義。傳統的苯烯莫德合成方法中該雜質的含量非常低，且順式化合物性質極其不穩定，易轉化成反式結構，所以按照之前的合成方法，該順式化合物很難分離出來。其合成方法在之前的文獻中沒有報道過。因此，尋找一條順式苯烯莫德的合成途徑至關重要。

順式二苯乙烯類化合物的合成方法，在現有技術中，已經有很多報道，但是，現有技術中合成順式產物的方法反應原料和試劑來源困難，所使用的催化劑比較昂貴，成本較高，操作困難，不利于大規模生產，例如：

①Gaukroger?K,?John?A.?Hadfield.?Novel?syntheses?of?cis?and?trans?isomers?of?combretastatin?A-4[J].J.?Org.?Chem,?2001,?(66):?8135-8138，以取代的苯乙烯基溴及取代的苯硼酸為原料，在鈀催化下的Suzuki偶聯反應，得到順式化合物，反應過程如下式：

該方法產率高且結構的選擇性好，但反應原料來源困難，催化劑比較昂貴，限制了該方法的使用。

②Felix?N,?Ngassa,?Erick?A,?Lindsey,?Brandon?E,?Haines.The?first?Cu-?and?amine-free?Sonogashira-type?cross-coupling?in?the?C-6?-alkynylation?of?protected?2’-deoxyadenosine?[J].?Tetrahedron?Letters,?2009,(65):?4085-4091，采用取代的苯乙炔易被催化劑Pd/CaCO₃,Fe₂(CO)₉,Pd(OAc)₂等催化還原生產順式化合物。反應過程如下式：

該方法優點是炔烴在催化劑作用下立體專一性還原,克服了Wittig反應中的順反異構現象，但由于反應需要在-78℃下，不利于操作，并且試劑來源困難，價格較高，增加成本，不利于大規模生產。

③Belluci?G,?Chiappe?C,?Moro?G?Lo.?Crown?ether?catalyzed?stereospecific?synthesis?of?Z-and?E-stilbenes?by?Wittig?reaction?in?a?solid-liquid?two-phases?system[J].Tetrahedron?Letters,?1996,?(37):?4225-4228，采用Pd(PPh₃)₄作為催化劑，有機鋅試劑與鹵化物偶合生成順式化合物，?反應過程如下式：

該方法的優點是選擇性好，得到順式收率高；不足之處是操作困難，催化劑價格昂貴。

????④王志新，張學景，周玥，鄒永順、反式—3，4’，5三羥基二苯乙烯的合成.中國藥學，2005,14(4)；204-208，報道了將反式化合物溶解在DMSO中，配成一定濃度的溶液，在365nm紫外照射下反應，轉換為順式化合物，反應過程見下式：?