[發明專利]一種煙酸緩釋制劑及制備方法

在審

• 申請號: 201410232741.2
• 申請日: 2014-05-28
• 公開（公告）號: CN105213393A
• 公開（公告）日: 2016-01-06
• 發明（設計）人: 時文祥;張斌;葉靖
• 申請（專利權）人: 南京瑞爾醫藥有限公司
• 主分類號: A61K31/455
• 分類號: A61K31/455;A61K9/36;A61K47/38;A61K47/34;A61P3/06
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 黃杭飛

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體地說是一種洛伐他汀煙酸緩釋制劑及制備方法。

背景技術

煙酸也稱作維生素B3，或維生素PP，它是人體必需的13種維生素之一，是一種水溶性維生素，屬于維生素B族。煙酸在人體內轉化為煙酰胺，煙酰胺是輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ的組成部分，參與體內脂質代謝，組織呼吸的氧化過程和糖類無氧分解的過程。是治療高血脂癥的有效藥物之一，它可以降低低密度脂蛋白、甘油三酯的含量，升高高密度脂蛋白的含量。

洛伐他汀是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，它可以阻止內源性膽固醇的合成。降低血液中低密度、極低密度和中密度脂蛋白(LDL、VLDL、TDL)。能輕度升高高密度脂蛋白(HDL)，副作用少而輕。臨床上主要用于雜合性家族性高膽固醇血癥，嚴重原發性高膽固醇血癥，輕型原發性高膽固醇血癥等。

臨床研究證明，兩種藥物混合使用后療效明顯優于單方制劑，兩者并用可以總體改善血脂情況。目前市場上的煙酸緩釋膠囊有膠囊型，將煙酸及洛伐他汀兩種單方制劑分別制成緩釋和速釋小丸，混裝后制成膠囊制劑，但小丸包衣制劑生產工藝復雜，且包衣后小丸制劑的釋藥速率難控制。除此之外，也有采用雙層壓片技術，先將煙酸緩釋層顆粒預壓后填入洛伐他汀兩次壓制成片，但該方法緩釋層和速釋層相對分離，會影響緩釋效果。

發明內容

針對目前煙酸緩釋制劑存在的不足，本發明提出一種復方制劑及制備方法，制備簡單，易于操作，且洛伐他汀包裹均勻，煙酸釋放度優于普通制劑，適合工業化生產。

本發明目的是由以下技術方案實現的：取洛伐他汀、煙酸、輔料分別過篩，備用；將煙酸、HPMC和PVP_K90混合均勻，作為混合粉，用水制粒，烘干；干粒過篩整粒，加入硬脂酸和剩余量的HPMC，混勻。測顆粒含藥量，計算標準片重。顆粒壓片后備用。羥丙甲基纖維素、聚乙二醇400、吐溫80和檸檬黃，溶于60％乙醇中，并用此液研磨處方量的鈦白粉，取上清液即得空白包衣液。取片芯稱重，放入包衣鍋內，進行預包，將已過篩的洛伐他汀分散到包衣液中，連續噴入包衣液，達到規定停止包衣。測定洛伐他汀溶出度和煙酸釋放度，合格后包裝，即得。

緩釋片芯處方：

包衣液處方

按上述方法制備的煙酸緩釋片，按照國家藥典的要求進行檢測。以0.5％十二烷基硫酸鈉溶液的磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鈉1.38g，十二烷基硫酸鈉5g，加水900ml溶解，用1mol/L氫氧化鈉調節pH7.0，加水稀釋到1000ml，混勻)900ml為溶出介質，用轉籃法，100轉/分下進行洛伐他汀溶出試驗。選擇靈敏度高、專屬性強的高效液相色譜法，測定溶出度。采用籃法，100轉/分，以900ml水為溶劑進行煙酸釋放度實驗，選用紫外分光光度法測定煙酸釋放度。

測定結果表明，30分鐘時的溶出度平均已達標示量的88.0％以上，溶出均一性較好，三批樣品的溶出曲線相似，說明工藝較穩定。

本發明每片在3、9、20小時釋放度分別為22.4％、51.9％和87.6％，均符合規定。

選擇靈敏度高、專屬性強的高效液相色譜法，分別對本發明中煙酸和洛伐他汀的有關物質進行檢查。經加速和長期試驗考查，煙酸、洛伐他汀的有關物質無明顯增加，說明洛伐他汀穩定性良好。

具體實施方法

實施例

將洛伐他汀和煙酸過7號篩，輔料HPMC、PVP_K90、硬脂酸分別過7號篩。

稱取500的煙酸、17.2gPVP_K90和185.0g31％的HPMC，混合均勻，作為混合粉，用水制粒。濕粒置60℃通風7℃干燥，干顆粒經2號篩整粒后，加入7.0g的硬脂酸和剩余量的HPMC，混勻。13mm淺凹沖壓片，片劑硬度控制在5～6kg。

稱取86.4g羥丙甲基纖維素、2.4ml聚乙二醇400、3.2ml吐溫80和8.0g檸檬黃，溶于3200ml60％乙醇中，并用此液研磨8.0g鈦白粉，取上清液即得不含藥包衣液。

取片芯稱重，放入包衣鍋內，溫度控制在40±2℃，轉速為30轉/分，對煙酸片芯進行預包幾分鐘，將已過7號篩的洛伐他汀分散到包衣液中，連續噴入包衣液，至片劑增重9.87％，既得成品。

本方法制得的包衣片，片面光滑，對本片劑分別進行洛伐他汀含量、洛伐他汀溶出度和煙酸釋放度考察。

表145分鐘洛伐他汀溶出度測定結果

表2包衣片煙酸釋放度考察