[發明專利]制備具有低含量的4′-O-甲基吡哆醇和/或雙黃酮的銀杏提取物的改進方法

在審

• 申請號: 201410231982.5
• 申請日: 2006-04-28
• 公開（公告）號: CN104189025A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發明（設計）人: 克萊門斯·埃德爾邁爾;荷爾曼·休格;伊哥·酷克;福瑞德須·朗
• 申請（專利權）人: 威瑪舒培博士兩合公司
• 主分類號: A61K36/16
• 分類號: A61K36/16;A61P25/28;A61P7/00;A23L1/30
• 代理公司: 北京康思博達知識產權代理事務所(普通合伙) 11426
• 代理人: 路永斌

技術領域

本發明涉及一種制備具有降低含量的4′-O-甲基吡哆醇和/或雙黃酮的銀杏(ginkgo?biloba)提取物的改進多步驟方法，其中排除是通過經吸附劑樹脂和/或離子交換劑過濾實現且待去除的物質仍保留在樹脂上。本發明進一步涉及可由本發明的方法獲得的具有降低含量的4′-O-甲基吡哆醇和/或雙黃酮的銀杏提取物，以及其用途。?

背景技術

兒十年來，使用銀杏葉提取物作為藥物。當前，其用于治療各種癡呆和其癥狀以及腩和周圍血液循環病癥。與功效相關的成分為萜類內酯(銀杏內酯(ginkgolide)A、B和C以及白果內酯(bilobalide))以及黃酮的糖苷(槲皮素(quercetin)、山萘酚(kaempferol)和異鼠李素(isorhamnetin))。銀杏葉同時也含有不促成所要功效但可能導致危險和副作用的組分。除諸如銀杏酸(ginkgolic?acid)的非極性植物成分外，這些組分為4′-O-甲基吡哆醇和雙黃酮。因此，在有效且同時盡可能安全且具有盡可能低的副作用的銀杏提取物中，應盡最大可能不存在這些化合物。?

4′-O-甲基吡哆醇可引起諸如抽搐發作和無意識的中毒癥狀。因此，這一化合物也稱為銀杏毒素(ginkgotoxin)。銀杏中所含有的雙黃酮展現免疫毒性潛能且可能引發接觸性過敏。銀杏中所含有的這些雙黃酮主要為化合物穗花杉雙黃酮(amentofiavone)、白果黃素(bilobetin)、銀杏黃素(ginkgetin)、異銀杏雙黃酮(isoginkgetin)和金松雙黃酮(sciadopitysin)。?

4′-O-甲基吡哆醇：?

雙黃酮：?

穗花杉雙黃酮：????R¹＝R²＝R³＝H?

白果黃素：????????R¹＝R³＝H，R²＝OCH₃

銀杏黃素：????????R³＝H，R¹＝R²＝OCH₃

異銀杏雙黃酮：????R¹＝H，R²＝R³＝OCH₃

金松雙黃酮：???R¹＝R²＝R³＝OCH₃

同時排除4′-O-甲基吡哆醇和雙黃酮的方法以及所獲得的提取物已描述于EP?1?037646?B1中。其中，4′-O-甲基吡哆醇是使用酸性陽離子交換劑滯留且雙黃酮吸附在活性碳上。優選地，這些排除步驟在EP?1?037?646?B1的方法的步驟f)(第3頁)之后，即“用鉛化合物或不溶性聚酰胺處理溶液”之后進行。EP?1?037?646?B1的方法是基于最初描述于DE?39?40?091?C2中的方法。?

在EP?1?037?646?B1中，雙黃酮和4′-O-甲基吡哆醇的排除在方法的某一階段(步驟f))進行，其中存在相對高含量的鉛鹽和銨鹽，致使必須使用增加量的離子交換劑。?

此外，雙黃酮和4′-O-甲基吡哆醇的排除僅以組合形式描述和主張。然而，根據將來可能建立的限制和鑒于盡可能少地改質提取組合物的要求，可能希望僅移除雙黃酮或4′-O-甲基吡哆醇。?

此外，EP?1?037?646?B1中所追求的小于50?ppm的4′-O-甲基吡哆醇和小于100?ppm的雙黃酮的含量仍相對較高。因為EP?1?037?646?B1并未描述比較實例，所以從這一參考?文獻也不能看出實例2和3中所達成的排除的實際程度。?

發明內容

因此，本發明的目的在于提供不具有上述缺點的制備具有低含量的4′-O-甲基吡哆醇和/或低含量的雙黃酮的銀杏提取物的方法，且具體來說?

·其中使用可充分再循環和/或非常廉價的吸附劑，?

·其產生小于20ppm、優選小于10ppm且尤其優選小于2ppm的4′-O-甲基吡哆醇含量和/或小于20ppm、優選小于10ppm且尤其優選小于5ppm的雙黃酮含量，和?