[發明專利]一種供口服納米粒多肽組合物片劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201410231419.8
• 申請日: 2014-05-29
• 公開（公告）號: CN103977407A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 李新宇;姚志勇;邱煥杰;廖夢春;李云開;楊帆;曹演威
• 申請（專利權）人: 深圳市健元醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K38/22;A61K38/08;A61K38/12;A61K38/55;A61K9/20;A61P37/04
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技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種提高免疫力的供口服納米粒多肽組合物片劑及其制備方法。

背景技術

隨著生物醫藥技術的發展，越來越多的多肽蛋白藥物得到研究開發并應用于臨床，同時也給藥物制劑帶來新挑戰。由于多肽和蛋白藥物的不穩定和易變質，將其制成穩定、安全和高效的藥物制劑是一項復雜艱巨的工作。目前對于多肽蛋白藥物的給藥系統進行了大量的研究，已有用于不同的給藥途徑的多種新型給藥系統見于報道。

胸腺五肽也是一種重要的調節免疫力多肽，胸腺五肽的抗感染力和治療作用與它增進TC細胞活性相關。在抗感染免疫中適量胸腺五肽可明顯增加干擾素的產生。誘導和促進T細胞分化成熟；調節T淋巴細胞亞群比例；增強巨噬細胞吞噬功能，增強紅細胞免疫功能，提高自然殺傷細胞的活力，提高白介素-2的產生水平與受體表達水平。可用于惡性腫瘤病人經放化療后，免疫功能損傷者，乙型肝炎的治療，重大外科手術及嚴重感染，自身免疫性疾病。

胸腺法新是免疫增強劑，是人體內重要的免疫調節物質，可用于治療慢性乙型肝炎和增強免疫系統。同時還具有刺激血管內皮細胞遷移、促進血管生成和傷口愈合等功效，已用于乙型肝炎、丙型肝炎、惡性腫瘤以及免疫缺陷疾病等的臨床治療和研究。胸腺法新作為一種光譜免疫調節劑，作用機制清楚，已為廣大醫患認知并接受。

胸腺素β4是真核生物細胞中的一種主要的肌動蛋白螯合分子，廣泛分布于哺乳動物和其他脊椎動物的多種組織和有核細胞中。盡管其分子水平的作用機制尚不明確，但胸腺素β4卻與人類的許多生理及病理過程密切相關。隨著研究的進一步深入，胸腺素β4在臨床上的潛在應用價值將被開發，這對于一些疾病的診斷、治療及預防均具有重要意義。近年來胸腺素β4的應用主要在創傷愈合、腫瘤轉移、血管再生等方面。蛋白多肽類藥物生物活性強，相對成本低，作用靶點專一，已經成功運用到遺傳病、慢性病等化學藥物療效不顯著的領域中。

但是由于多肽免疫調節劑其在常溫下穩定性差，在體內生物半衰期短、易降解，且人體對其有一定的屏障作用，故常規給藥途徑以注射為主。?常用劑型為溶液型注射劑和凍干粉針劑，導致給藥途徑單一，且需要頻繁給藥，給患者帶來諸多不便和痛苦。目前提高免疫力的胸腺肽類給藥劑型是注射用藥，一周兩次及以上給藥，用藥周期有時長達數月。

由于口服給藥系統使用方便，患者順應性高，成為最熱門的給藥途徑之一。然而蛋白多肽類藥物由于不穩定，若不經過化學或制劑修飾，直接口服給藥，其生物利用度往往只有0.1%—2%或更低，臨床使用價值不大，所以又成為難度最大的給藥途徑。當前口服給藥的研究重點放在提高其口服生物利用度上。影響生物利用度的原因有蛋白多肽類藥物的自身特性，體內的pH值、消化酶、以及生物膜的屏障作用等。

胃腸道對多肽類藥物的低吸收及其中的酶對藥物的降解是口服給藥面臨的兩個最大障礙。因此，尋找合適的吸收位點，避免胃腸道的酶降解作用以及肝臟的首過效應是解決問題的關鍵。除對藥物的結構進行化學修飾，除了加人酶抑制劑，脂質體、微囊、微球、納米粒等微粒給藥系統也可有效地促進藥物經胃腸道吸收人血液循環，提高多肽類藥物口服的生物利用度。

蛋白質和多肽類藥物口服給藥后要達到一定的血藥濃度，首先須克服胃腸道蛋白酶的作用，因此酶抑制劑的使用成為必然。常用的酶抑制劑有甘膽酸鈉、卡莫司他甲磺酸鹽、桿菌肽、抑肽酶、大豆胰酶抑制劑等。

直徑在10～100?nm的納米粒作為一種超微小藥物載體，主要優點是藥物由細胞旁路或小腸下淋巴組織集結—Peyer’s結轉運到血液系統。納米粒由于粒徑較小，表面積增大，與生物膜的黏著性提高，進入腸道后便會大量聚集于Peyer結，攜帶生物大分子以完整形式透過生物黏膜，從而提高口服藥物的生物利用度。

口服給藥是一種方便且容易被患者接受的方式，如果能充分解決蛋白質多肽類藥物的吸收和生物利用度的問題，相信前景是非常廣闊的。

發明內容

本發明的目的是制備一種提高免疫力供口服給藥的納米粒多肽組合物片劑，將提高免疫力多肽藥物包裹在藥學上可接受的生物降解高分子材料中，制備成納米粒，然后壓縮制得片劑，利用本發明制備的載藥納米粒生物利用度高。