[發(fā)明專利]阿伐那非的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410230853.4
• 申請日: 2014-05-28
• 公開（公告）號: CN104003981A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 童瑤;李金嶺;姜申德
• 申請（專利權(quán)）人: 河北康泰藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其涉及阿伐那非的合成方法。

背景技術(shù)

Avanafil(商品名Stendra，阿伐那非)，化學(xué)名(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下:

Avanafil是一個磷酸二酯酶Ⅴ型(PDE-5)抑制劑，是美國Vivus公司從日本Mitsubish?Tanabe?Pharma?Corporation(三菱田邊制藥)授權(quán)的產(chǎn)品。Vivus公司在2012年4月27號被FDA批準在美國上市avanafil，用于男性ED(Erectile?Dysfunction)治療。目前市場，一線ED治療藥物，是西地那非，伐地那非和他達拉非，其中西地那非和伐地那非對PDE-5有抑制作用的同時，對PDE-6也有一定的抑制作用，而PDE-6影響視網(wǎng)膜功能，因此這兩個藥物對人的視覺會造成影響。Avanafil對PDE-5的選擇性比其對PDE-6和PDE-1的選擇性都高，臨床試驗證明，男性服用avanafil后，并無一例出現(xiàn)由藥物導(dǎo)致的色盲現(xiàn)象，并且生命體征(血壓，心率)也無變化，起效時間比西地那非，伐地那非，他達拉非也都快。

美國專利US6797709B2最早公開了avanafil的合成方法：4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶與3-氯對甲氧基芐胺鹽酸鹽進行親核取代反應(yīng)得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶；隨后經(jīng)過m-CPBA的氧化作用得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶；該產(chǎn)物在與L-脯氨醇進行親核取代反應(yīng)得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶；繼而發(fā)生酯水解得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶；最后在EDC·HCl的脫水作用下，與2-氨甲基嘧啶進行脫水縮合得到阿伐那非。

上述方法具有很多優(yōu)點，然而，氧化反應(yīng)這一步的后處理，操作繁瑣，費時費力，浪費溶劑，不利工業(yè)生產(chǎn)。最后一步，在脫水劑EDC·HCl的作用下，所得產(chǎn)物是含雜質(zhì)較多的油狀物，需通過柱層析來分離提純，這存在操作繁瑣，成本高，不利于工業(yè)生產(chǎn)的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種原料廉價易得，操作簡單的，最終產(chǎn)品雜質(zhì)少的阿伐那非合成方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案為提供一種阿伐那非的合成方法(具體如反應(yīng)方程式1所示)，包括以下步驟：

(1)在縛酸劑存在的條件下，結(jié)構(gòu)1所示的3-氯對甲氧基芐胺鹽酸鹽與結(jié)構(gòu)2所示的4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶進行親核取代反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)3所示的4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶。

(2)通過一鍋煮的方法，結(jié)構(gòu)3所示的4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶經(jīng)氧化反應(yīng)得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶。

(3)在縛酸劑的存在下的條件下，4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶直接與L-脯氨醇進行親核反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)4所示的(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶。

(4)在堿性條件下，結(jié)構(gòu)4所示的(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶經(jīng)酯水解，得到結(jié)構(gòu)5所示的(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶。

(5)在縮合劑和活化劑存在的堿性條件下，結(jié)構(gòu)5所示的(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶與2-氨甲基嘧啶經(jīng)脫水縮合反應(yīng)得到阿伐那非。

上述反應(yīng)流程如下反應(yīng)方程式1所示：

本發(fā)明另一技術(shù)方案為提供另一種阿伐那非的合成方法(具體如反應(yīng)方程式2所示)，包括以下步驟：

(1)在縛酸劑存在的條件下，結(jié)構(gòu)1所示的3-氯對甲氧基芐胺鹽酸鹽與結(jié)構(gòu)2所示的4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶進行親核取代反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)3所示的4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶。