[發(fā)明專利]阿伐那非的合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410230853.4
• 申請(qǐng)日: 2014-05-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104003981A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-08-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 童瑤;李金嶺;姜申德
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北康泰藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D403/14
• 分類號(hào): C07D403/14
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種阿伐那非的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）在縛酸劑存在的條件下，4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶與3-氯對(duì)甲氧基芐胺鹽酸鹽進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶；

（2）所述4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶經(jīng)氧化反應(yīng)得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶；

（3）在縛酸劑存在的條件下，步驟（2）所得4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶與L-脯氨醇進(jìn)行親核反應(yīng)得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶；

（4）在堿性條件下，步驟（3）所得(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶經(jīng)酯水解得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶；

（5）在縮合劑和活化劑存在的堿性條件下，步驟（4）所得(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶與2-氨甲基嘧啶經(jīng)脫水縮合反應(yīng)得到阿伐那非。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，

所述步驟（3）中4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶與L-脯氨醇進(jìn)行親核取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0-40℃，反應(yīng)時(shí)間為4-10小時(shí)；

所述步驟（4）的“在堿性條件下”具體為：加入堿性試劑使溶液呈堿性，所述堿性試劑為氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，碳酸鈉或碳酸鉀；

?所述步驟（4）的“(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶經(jīng)酯水解得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶”步驟的反應(yīng)溫度為10-50℃，反應(yīng)時(shí)間為10-30小時(shí)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，

所述步驟（5）的“在堿性條件下”具體為：加入有機(jī)堿使溶液呈堿性，所述有機(jī)堿為三乙胺，N，N-二異丙基胺或吡啶；

所述步驟（5）脫水縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10-40℃，反應(yīng)時(shí)間為10-30小時(shí)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，所述的縛酸劑為三乙胺、N，N-二異丙基胺、吡啶、甲醇鈉、乙醇鈉或氫化鈉中的一種或幾種

，所述縮合劑為N，N'-二環(huán)己基碳酰亞胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽或疊氮磷酸二苯酯；所述活化劑為1-羥基苯并三氮唑。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，所述步驟（1）中的4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶與3-氯對(duì)甲氧基芐胺鹽酸鹽進(jìn)行親核取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0-40℃，反應(yīng)時(shí)間為1-2小時(shí);

所述步驟（2）氧化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10-40℃，反應(yīng)時(shí)間為1-3小時(shí)，所述氧化反應(yīng)所用氧化劑為m-CPBA、過(guò)氧乙酸或過(guò)氧化氫。