[發(fā)明專利]水溶性維生素E衍生物修飾的脂溶性抗癌藥物化合物和制劑、該化合物的制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410229587.3
• 申請日: 2011-11-11
• 公開（公告）號: CN104003996A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張躍華
• 申請（專利權(quán)）人: 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;C07F9/6561;A61K31/4745;A61K31/675;A61K9/107;A61P35/00
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1.一種水溶性維生素E衍生物修飾的脂溶性抗癌藥物化合物，具有下式I或II的結(jié)構(gòu)：

其中：

R是一種親脂基團(tuán)，為下述基團(tuán)之一：

a)取代和非取代的直鏈烷基；

b)取代和非取代的環(huán)烷基；

c)取代和非取代的支鏈烷基；

d)不飽和的直鏈烴基；

e)不飽和的環(huán)烴基；

f)不飽和的支鏈烴基；

g)取代和非取代的芳基；

h)取代和非取代的芳烷基；

R₁是鏈接基團(tuán)，為下述基團(tuán)之一：

a)-(C＝O)-；

b)-P(＝O)(R’)-，其中R’是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基；

c)-(C＝O)(CH₂)_n(C＝O)-，其中n＝1-10；

d)-(C＝O)CH₂-O-CH₂(C＝O)-；

e)-(CH₂)_n(C＝O)-，其中n＝1-10；

X是-O-、-NH-或-NR’-，其中R’是C1-C6烷基；

R₂是H、C1-C6烷基或-Si(CH₃)₂tBu；

R₃是H、NO₂、-CH₂N(CH₃)₂、NH₂或

R₄是H、C1-C6烷基或

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性維生素E衍生物修飾的脂溶性抗癌藥物化合物，其特征在于，具有下式I或II的結(jié)構(gòu)：

式I中，R₂是H或-CH₂CH₃。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的水溶性維生素E衍生物修飾的脂溶性抗癌藥物化合物，其特征在于，所述的脂溶性抗癌藥物化合物中，水溶性維生素E包括其光學(xué)異構(gòu)體或外消旋體。

4.一種權(quán)利要求1所述的水溶性維生素E衍生物修飾的脂溶性抗癌藥物化合物的制備方法，包括以下步驟：

1)水溶性維生素E與醇、酚或胺發(fā)生酯化或酰胺化反應(yīng)，生成水溶性維生素E酯或水溶性維生素E酰胺；

2)水溶性維生素E酯或水溶性維生素E酰胺的酚羥基與連接分子發(fā)生酯化或醚化反應(yīng)，生成水溶性維生素E酯的衍生物或水溶性維生素E酰胺的衍生物；

3)步驟2)所得到的水溶性維生素E酯的衍生物或水溶性維生素E酰胺的衍生物，或者它們的酰氯化產(chǎn)物，與喜樹堿或其衍生物發(fā)生酯化反應(yīng)，生成水溶性維生素E衍生物修飾的脂溶性抗癌藥物化合物；

所述的連接分子為含有兩個以上活性基團(tuán)的下列分子之一：

(1)乙二酰氯O＝CCl₂；

(2)磷酰二氯烷基酯、烷氧基酯或芳基酯O＝POR’Cl₂，其中R’是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基；

(3)二元羧酸(CH₂)_n(COOH)₂或環(huán)狀酸酐其中n＝1-10；

(4)二甘醇酸或二甘醇酸酐；

(5)鹵代羧酸或鹵代羧酸酯Z-(CH₂)_nCOOR’，其中n＝1-10，Z為Cl、Br或I，R’為烷基。