[發(fā)明專利]水溶性維生素E衍生物修飾的脂溶性抗癌藥物化合物和制劑、該化合物的制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410229587.3
• 申請日: 2011-11-11
• 公開（公告）號: CN104003996A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張躍華
• 申請（專利權(quán)）人: 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;C07F9/6561;A61K31/4745;A61K31/675;A61K9/107;A61P35/00
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本申請是申請?zhí)枮?01110355747.5，申請日為2011年11月11日，發(fā)明名稱為“水溶性維生素E衍生物修飾的脂溶性抗癌藥物化合物和制劑、該化合物的制備方法及應(yīng)用”的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新的抗癌藥物化合物及其制備方法和應(yīng)用，特別是涉及一種水溶性維生素E衍生物修飾的脂溶性抗癌藥物化合物，包含該化合物的制劑、制備方法以及作為抗癌藥物的應(yīng)用。

背景技術(shù)

許多具有抗癌活性的化合物由于不溶于水和其它生物相容性溶劑，或在水和生物相容性溶劑中穩(wěn)定性差已成為藥物開發(fā)的一個障礙，往往導(dǎo)致藥物開發(fā)時間延遲。據(jù)估計，多達(dá)百分之四十經(jīng)篩選出的具有潛在價值的候選藥物化合物由于其水溶性差而被拒絕進(jìn)入制劑研究與開發(fā)階段，并且百分之三十的現(xiàn)有藥物是難溶性的。當(dāng)前有數(shù)種技術(shù)正在研究和開發(fā)之中，以解決藥物化合物溶解度差的問題，這些技術(shù)包括增加溶解度的配位劑技術(shù)，納米顆粒技術(shù)，微乳液技術(shù)，增強溶解度的制劑技術(shù)，脂溶性和水溶性前藥技術(shù)，和新型的聚合物載藥技術(shù)等。

喜樹堿(20(s)-camptothecin，式1，1)及其衍生物具有很好的抗腫瘤活性，是一類重要的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I(Top?I)抑制劑，它們能夠與Top?I-DNA可裂解復(fù)合物結(jié)合，形成CPT-Top?I-DNA三元絡(luò)合物，從而穩(wěn)定可裂解復(fù)合物，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。但因其在水和其他生物相容性溶劑中的溶解性差和毒性大的問題，最終未能進(jìn)入臨床。為了提高藥物的水溶性并保留母體化合物的抗腫瘤特性，已合成了許多喜樹堿衍生物。然而，只有衍生物拓?fù)涮婵?Topotecan，式1，2)和伊立替康(Irinotrcan，式1，3)被美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床已經(jīng)上市，分別用于治療卵巢癌、肺癌和直腸癌。但是，拓?fù)涮婵岛鸵亮⑻婵稻哂忻黠@的缺點，包括在體內(nèi)半衰期短和毒副作用大等。目前，有多個喜樹堿衍生物處于臨床研究階段。

此外，喜樹堿分子中的E內(nèi)酯環(huán)是喜樹堿及其衍生物抗癌活性所必需的功能基，在堿性或生理條件下會迅速開環(huán)而導(dǎo)致活性的消失(式2)。實驗證明，在血漿中內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)和開環(huán)結(jié)構(gòu)存在平衡，且人類血漿蛋白優(yōu)先與開環(huán)結(jié)構(gòu)分子結(jié)合，促使平衡向開環(huán)形式轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致藥物在血漿中有效濃度降低，進(jìn)而降低了該類化合物的抗腫瘤活性。進(jìn)一步的研究證

1,20(S)-camptothecin,R＝R₁＝R₂＝H

2,topotecan,R＝OH,R₁＝(CH₃)₂NCH₂-,R₂＝H

3.irinotecan,R₁=H,R₂=Et,

式1.喜樹堿、拓?fù)涮婵?topotecan)和伊立替康(irinotecan)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。實，開環(huán)結(jié)構(gòu)物是導(dǎo)致不良反應(yīng)的根源，如引起骨髓抑制、嘔吐和腹瀉等。

式2.喜樹堿在堿性或生理條件下存在內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)和開環(huán)結(jié)構(gòu)的平衡。

為了提高藥物的溶解度，乳劑(Emulsion)和膠束(micelle)等技術(shù)被廣泛用于水溶性差或不溶于水的藥物的制劑中，但是到目前為止還沒有一種制劑技術(shù)可以適用于喜樹堿，因為它在水和有機溶劑中的溶解性極差。因此，仍然需要開發(fā)新的既有較高的抗癌活性又有較好的溶解性和穩(wěn)定性的喜樹堿衍生物。

本發(fā)明提供了一系列新的脂溶性喜樹堿衍生物，它們在生物相容性的脂溶性溶劑中有較好的溶解度，可以用新型制劑技術(shù)制成乳液、微乳液、膠束、脂質(zhì)體、納米粒等藥物劑型。本發(fā)明的新的藥物化合物可望提高藥物在體內(nèi)的持續(xù)時間(半衰期)和療效，以及降低其副作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新的脂溶性抗癌藥物化合物，這類具有抗癌活性的化合物可溶解于生物相容性的脂溶性溶劑中，是親脂性的水溶性維生素E的酯(trolox?ester)或親脂性的水溶性維生素E的酰胺(trolox?amide)修飾的喜樹堿或喜樹堿衍生物。

本發(fā)明的另一目的在于提供所述的脂溶性抗癌藥物化合物的合成方法。

本發(fā)明的另一目的還在于提供包含所述的脂溶性抗癌藥物的制劑，即乳液和膠束制劑配方，乳液制劑包括所述的抗癌藥物化合物、一種或多種表面活性劑、油相(親脂性介質(zhì))和水相；膠束制劑包括所述的抗癌藥物化合物、共溶劑和一種或多種表面活性劑和水相。