[發明專利]一種高純度倍他米松醋酸酯制備工藝

在審

• 申請號: 201410228178.1
• 申請日: 2014-05-27
• 公開（公告）號: CN104059120A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發明（設計）人: 吳昊宇;吳慶安;周秋火
• 申請（專利權）人: 上海新華聯制藥有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 上海華工專利事務所(普通合伙) 31104
• 代理人: 繆利明

技術領域

本發明屬于原料藥的精制技術領域，具體涉及一種高純度倍他米松醋酸酯制備工藝。

背景技術

倍他米松醋酸酯，別名β-米松醋酸酯、倍氟米松醋酸酯、倍他美松醋酸酯，英文名為Betamethasne acetate，化學名稱：9α-氟-16β-甲基-11β,17α,21-三羥基-1,4孕二烯-3,20-二酮21-醋酸。倍他米松醋酸酯為一種白色結晶性粉末，微溶于丙醇、乙醇，極難溶于氯仿或乙醚，不溶于水，屬于腎上腺皮質激素及促腎上腺皮質激素，主要用于抗炎及抗過敏，適用于風濕性關節炎及各種皮膚病。倍他米松醋酸酯的作用同地塞米松，其抗炎作用比地塞米松、去炎松、氫化可的松的副作用少，現多用于治療活動性風濕病、類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、急性白血病等。其結構式如式(Ⅰ)所示：

中國專利CN101417912和CN101397319公開了倍他米松醋酸酯的制備方法，在制備過程中均有使用1,2-二氯乙烷、二氯甲烷等溶劑，其中CN101417912在最后一步置換反應中使用了1,2-二氯乙烷，更易造成溶劑殘留。然而，藥物中的殘留溶劑往往不能有利于藥物的療效，反而，超過殘溶標準可能造成嚴重的藥物安全問題，像1,2-二氯乙烷這樣的高毒一類溶劑殘留對藥物安全性的影響尤其嚴重。在實際生產中，由于最后一步使用到了1,2-二氯乙烷，且采用鼓風干燥以及真空干燥的方法均不能將1,2-二氯乙烷的殘留量降低到國家規定的5ppm標準以下。

在倍他米松醋酸酯的制備過程中，溶劑對其純度、晶型、產量等都有嚴重影響，實際中使用1,2-二氯乙烷產品純度產量均高于使用二氯甲烷，然而藥品制備的毒理學限度是必須遵循的。因此，有必要提供一種高純度倍他米松醋酸酯的精制工藝，使1,2-二氯乙烷的殘留量降低到國家規定的5ppm以下。

發明內容

為了獲得具有高安全性的倍他米松醋酸酯晶體的制備方法，本申請的發明人的長期的研究中發現，將丙酮加入到倍他米松醋酸酯晶體中，并蒸餾得到混合物，然后通過濃縮結晶過濾等操作，即使對包含高達20000ppm1,2-二氯乙烷殘留量的倍他米松醋酸酯，也能夠將1,2-二氯乙烷殘留量降低到5ppm以內。

因此，本發明的目的在于提供一種高純度倍他米松醋酸酯制備工藝。

為達到上述發明目的，本發明采用了如下技術方案：

一種高純度倍他米松醋酸酯的制備工藝，將丙酮加入到倍他米松醋酸酯粗品中，通過加熱蒸餾和降溫析晶獲得高純度倍他米松醋酸酯。

根據本發明，所述高純度倍他米松醋酸酯的制備工藝包括以下步驟：

(a)、將倍他米松醋酸酯粗品溶解于丙酮中，并加熱蒸餾；

(b)、當蒸餾至所述步驟(a)中所述倍他米松醋酸酯粗品與剩余丙酮的質量體積比為1:1～2倍時停止蒸餾；

(c)、自然降溫至室溫，再冷凍降溫至0～5℃，并攪拌；

(d)、過濾，離心收集析出的高純度倍他米松醋酸酯，真空干燥。

根據本發明，所述步驟(a)中所述倍他米松醋酸酯粗品與所述丙酮的質量體積比為1：40。

根據本發明，所述步驟(a)中所述加熱蒸餾的溫度為50℃。

根據本發明，所述步驟(a)中所述攪拌的時間為2小時。

根據本發明，所述步驟(b)與步驟(c)之間還包括步驟(b’)：再加入丙酮，并加熱蒸餾，當蒸餾至所述步驟(a)中所述倍他米松醋酸酯粗品與剩余丙酮的質量體積比為1:1～2倍時停止蒸餾。

根據本發明，所述步驟(a)中所述倍他米松醋酸酯粗品與所述步驟(b’)中所述再加入丙酮的質量體積比為1：5～10。

根據本發明，所述倍他米松醋酸酯粗品的1,2-二氯乙烷殘留值大于5ppm，且小于等于20000ppm。

根據本發明，所述高純度倍他米松醋酸酯的1,2-二氯乙烷殘留值小于等于5ppm。

本發明的有益效果：本發明的方法高效簡便，既能滿足倍他米松醋酸酯生產的高收率，又能達到較現有技術具有更低的1,2-二氯乙烷殘留，對包含高達20000ppm1,2-二氯乙烷殘留量的倍他米松醋酸酯，也能夠將1,2-二氯乙烷殘留量降低到5ppm以內，符合國家規定標準，且該方法在生產應用中不用增加現有裝置以外的其他裝置，便于車間操作，連續生產情況下對產量幾乎沒有影響。

因此，本發明所公開的技術方案無論是從技術還是從經濟上，都有著良好的工業應用前景。

具體實施方式