[發(fā)明專利]一種肝素鈉注射液及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410224907.6
• 申請日: 2014-05-26
• 公開（公告）號: CN103961311A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李曉琳;劉冬丹;張安玲
• 申請（專利權(quán)）人: 成都市海通藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/727
• 代理公司: 成都金英專利代理事務(wù)所(普通合伙) 51218
• 代理人: 袁英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種注射液，特別是涉及一種可以增加肝素鈉注射液穩(wěn)定性的制備方法。

背景技術(shù)

肝素鈉是由豬或牛的腸粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的鈉鹽，為粘多糖類物質(zhì)，屬于抗凝血藥物，在進(jìn)入人體以后可被血管內(nèi)皮細(xì)胞所攝取，臨床常用于防治血栓形成或栓塞性疾病(如心肌梗塞、血栓性靜脈炎、肺栓塞等)；各種原因引起的彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)；也用于血液透析、體外循環(huán)、導(dǎo)管術(shù)、微血管手術(shù)等操作中及某些血液標(biāo)本或器械的抗凝處理。肝素鈉在酸性條件下容易水解，在生產(chǎn)過程中易與氧化劑發(fā)生氧化反應(yīng)而失活而影響穩(wěn)定性(參見：左勇，潘訓(xùn)海.影響肝素鈉穩(wěn)定性因素的研究[J].四川理工學(xué)院學(xué)報，2009，22(6):67-69)，進(jìn)而在肝素鈉注射液制備過程中對環(huán)境條件及工藝參數(shù)要求甚為嚴(yán)格，若環(huán)境工藝條件控制稍微不當(dāng)，即可對肝素鈉產(chǎn)品產(chǎn)生明顯的不利影響，常常出現(xiàn)肝素鈉降解，藥效降低，毒副作用增強(qiáng)的現(xiàn)象。因此，在肝素鈉制劑產(chǎn)品開發(fā)過程中均需要對篩選、pH控制及相關(guān)制備工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)選以克服肝素鈉制劑的穩(wěn)定性問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種穩(wěn)定性較好的肝素鈉注射液及其制備方法。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：一種肝素鈉注射液，該注射液由肝素鈉、氯化鈉和注射用水組成，其中肝素鈉為25-350重量份，氯化鈉為80-100重量份，其余為注射用水，用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)pH至5.8-6.8。

優(yōu)選地，該注射液的肝素鈉為200重量份，氯化鈉為90重量份，其余為注射液用水，用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)pH至6.5。

一種制備上述任意一種肝素鈉注射液的方法，其特征在于：它包括以下步驟：

S1：精密稱取肝素鈉25-350重量份，氯化鈉80-100重量份，備用；

S2：在容器中加入處方全量50％-60％的注射用水，水溫控制在40-55℃，開啟磁力攪拌器，將S1步驟中稱取好的肝素鈉和氯化鈉投入到水中，攪拌頻率20-50HZ，攪拌10-20min，在攪拌過程中充入惰性氣體；

S3：用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)藥液pH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至處方全量，開啟磁力攪拌器，攪拌頻率20-50HZ，攪拌10-20min，在攪拌過程中充入惰性氣體；檢測溶液pH值，再用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)藥液pH值，pH值控制在5.8-6.8；

S4：采用0.22μm的聚偏二氟乙烯濾芯過濾兩次藥液后灌裝于安瓿瓶或管制瓶中，封口，滅菌，撿漏，燈檢，包裝得到肝素鈉注射液。

優(yōu)選地，S2步驟中的水溫控制在45-50℃，攪拌頻率25-30HZ，攪拌時間為15min。

優(yōu)選地，S2步驟和S3步驟中的惰性氣體為氮氣或氬氣。

優(yōu)選地，S3步驟的氫氧化鈉濃度為1mol/L，鹽酸的濃度為3mol/L。

優(yōu)選地，S3步驟中的攪拌頻率25-30HZ，攪拌時間為15min。

優(yōu)選地，S4步驟的藥液在灌裝之前，先將安瓿瓶或管制瓶滅菌干燥后，向安瓿瓶或管制瓶中充入氮氣，然后再將藥液灌裝于安瓿瓶或管制瓶中。

本發(fā)明還詳細(xì)公開了一種肝素鈉注射液，該注射液由肝素鈉、氯化鈉和注射用水、氮氣和包裝瓶組成，其中肝素鈉為25-350重量份，氯化鈉為80-100重量份，其余為注射用水和氮氣，用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)pH至5.8-6.8、導(dǎo)入氮氣至飽和，灌裝于安瓿瓶或管制瓶中，封口，滅菌，撿漏，燈檢，外包裝得到肝素鈉注射液。

優(yōu)選地，該注射液由肝素鈉、氯化鈉和注射用水、氮氣和包裝瓶組成，其中肝素鈉為50-300重量份，氯化鈉為85-95重量份，其余為注射用水和氮氣，用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)pH至5.8-6.8、導(dǎo)入氮氣至飽和，灌裝于安瓿瓶或管制瓶中，封口，滅菌，撿漏，燈檢，外包裝得到肝素鈉注射液。

本發(fā)明所述的肝素鈉按照干品計算每1mg的效價不得少于170單位，所述的重量與體積份的關(guān)系為g/ml的關(guān)系。