[發明專利]一種高效生產貝達喹啉的方法

有效

• 申請號: 201410224823.2
• 申請日: 2014-05-27
• 公開（公告）號: CN105198808B
• 公開（公告）日: 2017-08-25
• 發明（設計）人: 林國良;楊帆;韓杰;耿玉先;郝艷山;馬貴紅;閆明丹;潘海群
• 申請（專利權）人: 北京萬生藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D215/227
• 分類號: C07D215/227;C07C221/00;C07C225/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及抗結核藥物的生產方法，具體的為高效生產貝達喹啉的方法。

背景技術

貝達喹啉是由強生公司研發的一種用于治療耐藥性結核病的藥物，該藥成為近40多年來首個具有全新作用機制的抗結核藥物，同時也是有史以來首個明確用于治療耐藥性結核病的藥物，其50%治愈率的時間為13周（原聯合用藥2年），其80%治愈率的時間為6個月，與聯合用藥（2-4種藥物）相比，該藥的治愈率大幅度提高，治療周期大幅縮短，貝達喹啉的化學名為（1R,2S）-1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇，具體結構式為：

CN1325475C中公開了貝達喹啉的合成方法，首先以對溴苯胺和苯丙酰氯為原料，經過酰化、環合、取代反應得到3-芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉（化合物A）；再以萘、氯丙酰氯、二甲胺鹽酸鹽為原料，經Fridel-Crafts酰基化、親核取代反應制得3-二甲氨基-1-（1-萘基）-1-丙酮（化合物B）。在二異丙基氨基鋰作用下化合物A與化合物B反應，生成1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇，該產物有兩個手性碳原子，因此產物中包括四個光學異構體的混旋體，經采用手性硅膠柱色譜純化得到貝達喹啉，剩余三個異構體作為反應廢料丟棄，導致大量的物料浪費，該專利中并沒有對三種異構體的回收處理的做出過報道，該工藝不適合規模化生產。

發明內容

本發明在對貝達喹啉合成路線進行研究時，意外的發現，光學拆分1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇得到貝達喹啉后的反應廢料（其他異構體）在堿的作用下能夠發生分解反應，生成3-芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉（化合物A）和3-二甲氨基-1-（1-萘基）-1-丙酮（化合物B），經簡單后處理，能夠得到高產率、高純度的化合物Ａ和化合物Ｂ，而化合物A和化合物B又是合成貝達喹啉的關鍵中間體，二者反應后生成1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇，再經光學拆分即得貝達喹啉，反應廢料又在堿的作用下發生分解，如此循環往復，可最大程度的對反應廢物進行再利用，且步驟簡單易操作，適合規模化生產。

本發明涉及1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇的分解方法，該方法是將上述化合物分散到有機溶劑中，再加入堿，反應生成化合物A和化合物B

。

上述分解反應中，堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化銫、叔丁醇鋰。

上述分解反應中，有機溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六環、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜。限定有機溶劑的用量為，1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇質量與有機溶劑的體積比為1:10-40（g/ml）。

上述分解反應中，還可以加入水，具體步驟為：

（1）將1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇分散到有機溶劑中；

（2）向步驟（1）所得混合物中加入水和堿，反應得到產物化合物A和化合物B。

上述分解反應中加入水的目的在于，堿與水混合后可以增大堿與1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇的接觸面積，使整個反應更加快速、完全。另外，化合物A和化合物B在堿性環境中不穩定，容易繼續降解，需嚴格控制反應條件才能得到較高產率，加入一定水的量使堿溶解后的濃度為0.1mol/L-5mol/L，優選濃度為0.5mol/L-2.5mol/L時，可以使堿與1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇充分發生反應，同時可以有效控制反應進度，減少副反應發生，使反應后處理簡單、易操作。

本發明還提供了分離化合物A和化合物B的方法，該方法可以很好的將化合物A與化合物B進行分離，且操作步驟簡單易行，適合工業化大規模生產。具體步驟為：

（1）將混合物溶于有機溶劑，加入酸，分離有機層，干燥有機層得化合物A；

（2）向酸層加入堿，調成堿性后，加入有機溶劑萃取，干燥得化合物B。