[發(fā)明專利]一類可修飾的熒光化合物，合成方法及其作為近紅外二區(qū)報(bào)告分子的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410221459.4
• 申請日: 2014-05-23
• 公開（公告）號: CN103980295A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 洪學(xué)傳;程震;陳浩;鄧子新
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;C09K11/06;G01N21/64;A61K49/00
• 代理公司: 武漢科皓知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 張火春

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種可修飾的最大發(fā)射波長在1000nm～1600nm(近紅外窗口II區(qū))的熒光化合物，可以用于體外檢測和體內(nèi)成像，屬于近紅外二區(qū)熒光探針染料領(lǐng)域。

背景技術(shù)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在中國以及全球，癌癥(又稱惡性腫瘤)是人類非正常死亡的一個(gè)主要原因。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)2007年全球癌癥死亡人數(shù)達(dá)790萬(約占所有死亡人數(shù)的13％)。WHO國際腫瘤研究理事會(huì)(IARC)負(fù)責(zé)人Dr.Bernard?Stewart預(yù)測，到2020年全球腫瘤發(fā)病率將上升50％。更令人憂慮的是，數(shù)據(jù)顯示，全世界20％的新發(fā)癌癥病人在中國，24％的癌癥死亡病人在中國，目前中國的癌癥生存患者和治愈患者僅為13％。我國衛(wèi)生部在《2010中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)提要》中發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示，惡性腫瘤已成為我國人口因疾病死亡的第一病因。

癌癥的早期診斷是降低癌癥死亡率的關(guān)鍵，可以顯著提高癌癥患者的存活率。早期腫瘤治愈率可達(dá)83％。美國從1960年到1990年的30年間，腫瘤患者的五年存活率由50％上升為63％，主要?dú)w功于早期診斷技術(shù)的發(fā)展，而中晚期的患者的五年存活率，幾乎沒有提高。臨床上，早期診斷率每增加1％，全球就有約76萬人免于死亡，中國約有16萬人可獲得新生，可挽回?cái)?shù)以10億計(jì)的經(jīng)濟(jì)損失。因此，大力推進(jìn)早期預(yù)警和診斷技術(shù)的發(fā)展，具有極大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)意義。

分子醫(yī)學(xué)影像以非侵入方式，建立標(biāo)的分子與特定生理功能的影像偵測，用來研究生物體在分子層次的各種功能及病征表現(xiàn)，是近年來個(gè)人化預(yù)防醫(yī)學(xué)發(fā)展中的主要技術(shù)之一，尤其在癌癥檢測的臨床應(yīng)用方面，能在癌癥發(fā)生早期，在體內(nèi)注射分子追蹤劑，能迅速找到癌癥細(xì)胞，進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)部，實(shí)時(shí)偵測出微量異常生物分子，從而判斷癌癥發(fā)生的部位，進(jìn)而掌握處置先機(jī)，降低傷害及死亡率，解決了早期癌癥診斷的難題。

常用的分子影像技術(shù)有正電子發(fā)射斷層顯像(PET)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(SPECT)、磁共振顯像(MRI)、光學(xué)顯像、超聲(US)以及計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)。每種顯像技術(shù)在靈敏度、成本和分辨率方面各有優(yōu)缺點(diǎn)(表1)(何緒軍，糖修飾卟啉和酞菁類近紅外熒光分子探針研究)。

表1成像模式比較

***，高；**，中；*，低。

通過表1的比較可以發(fā)現(xiàn)光學(xué)成像在靈敏度、對比度、時(shí)間空間分辨率等方面很好的滿足了分子影像成像的要求，同時(shí)光學(xué)成像具有非離子低能量輻射、高敏感性、連續(xù)實(shí)時(shí)監(jiān)測、無創(chuàng)性或微創(chuàng)性、設(shè)備價(jià)格相對廉價(jià)等優(yōu)勢具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。

光學(xué)成像以近紅外熒光成像技術(shù)的研究最為矚目，生物組織對可見區(qū)(350～700nm)和紅外區(qū)(>1600nm)具有最強(qiáng)的吸收，在近紅外熒光區(qū)(700～1600nm)生物樣品基體光吸收或熒光強(qiáng)度都很小，生物體對近紅外熒光的光散射也非常弱，背景干擾大大降低，靈敏度大大提高，體外檢測優(yōu)勢明顯。近紅外光可以穿透生物組織的距離最大，因此采用近紅外熒光成像可以對深層的組織和器官進(jìn)行探測和成像，在分子成像方面具有其特定的優(yōu)勢。

近紅外熒光成像技術(shù)分為近紅外一區(qū)(700～1000nm)、近紅外二區(qū)(1000～1600nm)熒光成像技術(shù)。其中近紅外二區(qū)(1000nm～1600nm)熒光對生物組織穿透能力更強(qiáng)，成像信噪比、分辨率更高(圖1)(PNAS,2011,108,8943-8948)。單層碳納米管(SWNTs)為紅外二區(qū)熒光成像試劑，吲哚菁綠(ICG)為紅外一區(qū)熒光成像試劑。圖1A表明SWNTs在成像清晰度方面優(yōu)于ICG。圖1B表明ICG在脂肪組織中的損失更多。圖1C表明盡管紅外二區(qū)SWNTs在水中吸收更多，但其信號損失強(qiáng)度與ICG類似。人們發(fā)現(xiàn)紅外二區(qū)熒光成像試劑相對于紅外一區(qū)有較明顯的優(yōu)勢。紅外二區(qū)更有希望在未來的檢測細(xì)胞標(biāo)志物、組織標(biāo)本、活體成像、疾病早期檢測、疾病分期、術(shù)中手術(shù)導(dǎo)航治療、術(shù)后療效評價(jià)等領(lǐng)域上發(fā)揮重大作用。