[發明專利]一種2-脫氧-D-核糖的制備方法

有效

• 申請號: 201410219428.5
• 申請日: 2014-05-22
• 公開（公告）號: CN104004031A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發明（設計）人: 陳振昌;張紅娟
• 申請（專利權）人: 北京瑞博奧生物科技有限公司
• 主分類號: C07H3/08
• 分類號: C07H3/08;C07H1/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;王春霞

技術領域

本發明涉及一種2-脫氧-D-核糖的制備方法，屬于藥物合成領域。

背景技術

2-脫氧-D-核糖是應用非常廣泛的一種單糖，是核苷類藥物的基礎原料和關鍵中間體，目前主要用于合成核苷類抗腫瘤、抗病毒藥物，如齊多夫定、拉米夫定、司達夫定，有著重要的開發價值和市場前景。

2-脫氧-D-核糖的合成方法主要有：

(1)以葡萄糖為原料，在堿中異構化為3-脫氧己糖酸，再將3-脫氧己糖酸Ruff得到2-脫氧-D-核糖，最后再用苯胺處理。反應路線如下：

該方法原料易得、過程簡單，但是純化過程繁瑣，產率低，難以大規模生產。

(2)將阿戊糖在熱吡啶中異構化為核酮糖，并將其以硝基苯腙的形式析出，再用催化劑將酮糖-硝基苯腙還原分解為O-亞苯基雙胺和2-氨基-2-脫氧戊糖醇，最后用亞硝酸處理得到2-脫氧-D-核糖。反應路線如下：

該反應副反應多，產率也不高。

(3)將1-丁烯-3,4-二醇用丙酮保護，然后與新制備的溴乙腈氧化物反應，再經過兩步反應得到β-羥基酸酯，還原后脫保護得到2-脫氧-D-核酸。反應路線如下：

該反應的局限在于溴乙腈要當場立即反應，操作要求高，不易工業化。

(4)以保護的甘油醛為原料，經過三步反應生成2-脫氧-D-核糖。反應路線如下：

該反應利用了汞的化合物，會對環境造成污染，并且產率低，不易工業化。

發明內容

本發明的目的是提供一種適合于工業化生產的2-脫氧-D-核糖的制備方法，D-甘油醛縮丙酮依次經Reformasky反應(雷夫馬斯基反應)、羥基保護、酯還原、氧化、脫保護基并環化即可高產率得到2-脫氧-D-核糖。

本發明提供的一種2-脫氧-D-核糖的制備方法，包括如下步驟：

(1)在惰性氣氛下，在活化鋅粉的催化作用下，D-甘油醛縮丙酮與溴乙酸乙酯經Reformasky反應，得到式Ⅰ所示化合物；

所述活化鋅粉是由鋅粉經鹽酸、水和乙醇依次洗滌后干燥得到；

式Ⅰ中，Et表示乙基；

(2)在堿存在的條件下，式Ⅰ所示化合物與有機硅保護劑經取代反應，得到式Ⅱ所示化合物；

所述有機硅保護劑為叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷；

式Ⅱ中，基團P表示叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基；

(3)在還原劑的條件下，式Ⅱ所示化合物發生還原反應，得到式Ⅲ所示化合物；

式Ⅲ中，基團P表示叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基；

(4)在氧化劑的條件下，式Ⅲ所示化合物發生氧化反應，得到式Ⅳ所示化合物；

式Ⅳ中，基團P表示叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基；

(5)在酸存在的條件下，式Ⅳ所示化合物經脫保護后發生環化反應，即得2-脫氧-D-核糖。

上述制備方法，所述鹽酸的質量百分含量為10％；所述干燥可在真空條件下于40℃下進行24小時。

上述制備方法，步驟(1)中，所述溴乙酸乙酯與所述D-甘油醛縮丙酮的摩爾比為1～2：1，具體可為1.5：1；

所述活化鋅粉與所述D-甘油醛縮丙酮的摩爾比為1～2：1，具體可為2：1；

所述Reformasky反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環和乙腈中的任一種；

所述Reformasky反應的反應時間為2小時～24小時，具體可為2小時。

上述制備方法，步驟(2)中，

所述有機硅保護劑與式Ⅰ所示化合物的摩爾比為1～2：1，具體可為1.5：1；

所述堿與式Ⅰ所示化合物的摩爾比為1～2：1，具體可為2：1；

所述堿為三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺、咪唑和氫化鈉中的任一種；

所述取代反應在在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃和DMF中任一種或任幾種；

所述取代反應的反應溫度為20℃～40℃，具體可為25℃；

所述取代反應的反應時間為2小時～48小時，具體可為24小時。

上述制備方法，步驟(3)中，所述還原劑與式Ⅱ所示化合物的摩爾比為1.5～2：1，具體可為1.5：1；

所述還原劑為硼氫化鋰和四氫鋁鋰中任一種；