[發明專利]一種胞嘧啶的合成方法

有效

• 申請號: 201410218482.8
• 申請日: 2014-05-23
• 公開（公告）號: CN103992278A
• 公開（公告）日: 2014-08-20
• 發明（設計）人: 毛武濤;鮑克燕;趙強;王志強;李政道
• 申請（專利權）人: 南陽師范學院
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47
• 代理公司: 鄭州紅元帥專利代理事務所(普通合伙) 41117
• 代理人: 季發軍

技術領域

本發明屬于有機化學合成技術領域，具體涉及一種胞嘧啶的合成方法。

背景技術

胞嘧啶（Cytosine），為白色結晶性粉末，微溶于水和乙醇，不溶于乙醚，熔點300℃，100℃時失去結晶水，300℃時成棕色，320℃；CASNO.71-30-7，化學名稱：4-氨基-2-羥基嘧啶，是生物體中參與DNA、RNA合成的重要活性原料，為構成核酸的嘧啶堿基之一。胞嘧啶是精細化工、農藥和醫藥的重要中間體，具有廣泛應用。在農藥上，首次發現的胞嘧啶核苷肽型新抗生素，它是一種高效、低毒、低殘留的廣譜性農用抗生素。在醫藥領域，胞嘧啶是一種核酸類物質，可做一種抗病毒藥物，主要用于合成抗艾滋病藥物及抗乙肝藥物拉米夫定，抗癌藥物吉西他賓、以及5-氟胞嘧啶等。胞嘧啶以上分解其結構如下：

目前，胞嘧啶的合成方法主要包括官能團轉化法和Pinner合成法，官能團轉化法是研究最早的一類方法，但是由于成本高、對環境污染嚴重工業價值不大。目前國內生產胞嘧啶的技術主要是Pinner合成法，如申請號為200810038450.4的中國專利公開了一種利用3-乙氧基丙烯腈和3，3-二乙氧基丙烯腈的混合物和尿素利用分子篩、酸性氧化鋁等為催化劑在甲醇鈉的作用下，合成胞嘧啶的方法；申請號為201010578812.6的中國專利公開了一種利用3-乙氧基丙烯腈和和硫脲作用，然后在利用雙氧水水解，合成胞嘧啶的方法；申請號為201010578812.6的中國專利公開了一種利用3，3-二乙氧基丙烯腈和尿素在甲苯中，在乙醇鈉的作用下合成胞嘧啶的方法。

以上這些方法都要以3-乙氧基丙烯腈、3，3-二乙氧基丙烯腈或者其混合物為原料來制備胞嘧啶。3-乙氧基丙烯腈、3，3-二乙氧基丙烯腈的制備都需要一個關鍵中間體：3-羥基丙烯腈金屬鹽。而-羥基丙烯腈金屬鹽又需要乙腈、一氧化碳、氯乙烷、乙醇鈉在高溫高壓下反應（US4525310）.這些合成胞嘧啶的方法都存在著合成原料困難而且操作復雜、危險性大、污染較嚴重的缺點。因此有必要研究條件溫和、操作簡易、成本低更容易工業化的胞嘧啶合成方法。

1953年有外國文獻報道研究以尿素、氰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯混合物反應得3-脲基-2-氰基-2-丙烯酸乙酯，收率69％，2011年張志華等發表《3-脲基-2-氰基-2-丙烯酸乙酯的合成》一文，對此進行了改進優化，在二甲苯中以氰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和尿素合成3一脲基一2一氰基一2一丙烯酸乙酯，產物用乙酸乙酯重結晶，工藝條件為n(氰乙酸乙酯):n(原甲酸三乙酯):n(尿素)=1.0?:?1.12?:?1.1，反應時間10?h，收率73．65％。該方法雖然在一定程度上提高了產品收率，但該工藝操作復雜繁瑣，原料耗用量大，收率提高率較小，成本支出卻大大增加，性價比低，難以滿足規模化生產的經濟效益需求。

1983年曾有研究提出：在5-甲酸基胞嘧啶的喹啉溶液中加入無機銨鹽，加熱脫羧基得胞嘧啶，若需要，可加入銅粉或含銅化合物（例如：硫酸銅等）催化，收率約60%，但是該該方法中，具體的合成條件未見報道，合成條件的工藝成本也就難以估計，實際操作與推廣仍存在很大難度，而在其后的幾十年里，該方法也未引起人們的重視。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是：提供一種胞嘧啶的合成方法，該合成方法簡單、操作簡易方便、收率高、成本低、更為環保。

????本發明提供一種胞嘧啶的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：

????①3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯的合成：將合成3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯所需原料按摩爾比混合，加熱至回流并保溫2~4h，冷卻至室溫后析出固體，收集固體并用少量丙酮洗滌，干燥，制得3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯；

②5-乙氧羰基胞嘧啶的合成：向3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯中加入合成5-乙氧羰基胞嘧啶所需溶劑、堿和催化劑，攪拌均勻后，加熱至60~100^oC，并保溫2~3小時，冷卻至室溫后析出固體，所得固體溶解于所得固體質量3~8倍的水中，加入醋酸酸化至pH=7，析出固體，收集固體并用少量丙酮洗滌，干燥，制得5-乙氧羰基胞嘧啶；

③5-羧基胞嘧啶的合成：將水、堿加入到反應釜中，攪拌均勻并加熱至70~90^oC，加入5-乙氧羰基胞嘧啶，保溫攪拌10~30分鐘，冷卻至室溫后加入鹽酸酸化至pH=5~6析出固體，收集固體并用少量水洗滌，干燥，制得5-羧基胞嘧啶；