[發(fā)明專利]一種胞嘧啶的合成方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201410218482.8 | 申請日： | 2014-05-23 |
| 公開（公告）號： | CN103992278A | 公開（公告）日： | 2014-08-20 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 毛武濤;鮑克燕;趙強;王志強;李政道 | 申請（專利權(quán)）人： | 南陽師范學(xué)院 |
| 主分類號： | C07D239/47 | 分類號： | C07D239/47 |
| 代理公司： | 鄭州紅元帥專利代理事務(wù)所(普通合伙) 41117 | 代理人： | 季發(fā)軍 |
| 地址： | 473000 河南*** | 國省代碼： | 河南;41 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 胞嘧啶 合成 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于有機化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種胞嘧啶的合成方法。
背景技術(shù)
胞嘧啶（Cytosine），為白色結(jié)晶性粉末，微溶于水和乙醇，不溶于乙醚，熔點300℃，100℃時失去結(jié)晶水，300℃時成棕色，320℃；CASNO.71-30-7，化學(xué)名稱：4-氨基-2-羥基嘧啶，是生物體中參與DNA、RNA合成的重要活性原料，為構(gòu)成核酸的嘧啶堿基之一。胞嘧啶是精細化工、農(nóng)藥和醫(yī)藥的重要中間體，具有廣泛應(yīng)用。在農(nóng)藥上，首次發(fā)現(xiàn)的胞嘧啶核苷肽型新抗生素，它是一種高效、低毒、低殘留的廣譜性農(nóng)用抗生素。在醫(yī)藥領(lǐng)域，胞嘧啶是一種核酸類物質(zhì)，可做一種抗病毒藥物，主要用于合成抗艾滋病藥物及抗乙肝藥物拉米夫定，抗癌藥物吉西他賓、以及5-氟胞嘧啶等。胞嘧啶以上分解其結(jié)構(gòu)如下：
目前，胞嘧啶的合成方法主要包括官能團轉(zhuǎn)化法和Pinner合成法，官能團轉(zhuǎn)化法是研究最早的一類方法，但是由于成本高、對環(huán)境污染嚴重工業(yè)價值不大。目前國內(nèi)生產(chǎn)胞嘧啶的技術(shù)主要是Pinner合成法，如申請?zhí)枮?00810038450.4的中國專利公開了一種利用3-乙氧基丙烯腈和3，3-二乙氧基丙烯腈的混合物和尿素利用分子篩、酸性氧化鋁等為催化劑在甲醇鈉的作用下，合成胞嘧啶的方法；申請?zhí)枮?01010578812.6的中國專利公開了一種利用3-乙氧基丙烯腈和和硫脲作用，然后在利用雙氧水水解，合成胞嘧啶的方法；申請?zhí)枮?01010578812.6的中國專利公開了一種利用3，3-二乙氧基丙烯腈和尿素在甲苯中，在乙醇鈉的作用下合成胞嘧啶的方法。
以上這些方法都要以3-乙氧基丙烯腈、3，3-二乙氧基丙烯腈或者其混合物為原料來制備胞嘧啶。3-乙氧基丙烯腈、3，3-二乙氧基丙烯腈的制備都需要一個關(guān)鍵中間體：3-羥基丙烯腈金屬鹽。而-羥基丙烯腈金屬鹽又需要乙腈、一氧化碳、氯乙烷、乙醇鈉在高溫高壓下反應(yīng)（US4525310）.這些合成胞嘧啶的方法都存在著合成原料困難而且操作復(fù)雜、危險性大、污染較嚴重的缺點。因此有必要研究條件溫和、操作簡易、成本低更容易工業(yè)化的胞嘧啶合成方法。
1953年有外國文獻報道研究以尿素、氰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯混合物反應(yīng)得3-脲基-2-氰基-2-丙烯酸乙酯，收率69％，2011年張志華等發(fā)表《3-脲基-2-氰基-2-丙烯酸乙酯的合成》一文，對此進行了改進優(yōu)化，在二甲苯中以氰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和尿素合成3一脲基一2一氰基一2一丙烯酸乙酯，產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶，工藝條件為n(氰乙酸乙酯):n(原甲酸三乙酯):n(尿素)=1.0?:?1.12?:?1.1，反應(yīng)時間10?h，收率73．65％。該方法雖然在一定程度上提高了產(chǎn)品收率，但該工藝操作復(fù)雜繁瑣，原料耗用量大，收率提高率較小，成本支出卻大大增加，性價比低，難以滿足規(guī)模化生產(chǎn)的經(jīng)濟效益需求。
1983年曾有研究提出：在5-甲酸基胞嘧啶的喹啉溶液中加入無機銨鹽，加熱脫羧基得胞嘧啶，若需要，可加入銅粉或含銅化合物（例如：硫酸銅等）催化，收率約60%，但是該該方法中，具體的合成條件未見報道，合成條件的工藝成本也就難以估計，實際操作與推廣仍存在很大難度，而在其后的幾十年里，該方法也未引起人們的重視。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是：提供一種胞嘧啶的合成方法，該合成方法簡單、操作簡易方便、收率高、成本低、更為環(huán)保。
????本發(fā)明提供一種胞嘧啶的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：
????①3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯的合成：將合成3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯所需原料按摩爾比混合，加熱至回流并保溫2~4h，冷卻至室溫后析出固體，收集固體并用少量丙酮洗滌，干燥，制得3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯；
②5-乙氧羰基胞嘧啶的合成：向3-氰基-2-脲基丙烯酸乙酯中加入合成5-乙氧羰基胞嘧啶所需溶劑、堿和催化劑，攪拌均勻后，加熱至60~100oC，并保溫2~3小時，冷卻至室溫后析出固體，所得固體溶解于所得固體質(zhì)量3~8倍的水中，加入醋酸酸化至pH=7，析出固體，收集固體并用少量丙酮洗滌，干燥，制得5-乙氧羰基胞嘧啶；
③5-羧基胞嘧啶的合成：將水、堿加入到反應(yīng)釜中，攪拌均勻并加熱至70~90oC，加入5-乙氧羰基胞嘧啶，保溫攪拌10~30分鐘，冷卻至室溫后加入鹽酸酸化至pH=5~6析出固體，收集固體并用少量水洗滌，干燥，制得5-羧基胞嘧啶；
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