[發明專利]石杉堿甲多晶型體、其制備方法、包含所述多晶型體的藥物組合物及其用途

有效

• 申請號: 201410217828.2
• 申請日: 2012-03-22
• 公開（公告）號: CN104016918A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發明（設計）人: 梅雪鋒;章海燕;張奇;陸驪燁;戴文娟
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22;A61K31/4748;A61P25/28;A61P25/18
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;錢程

技術領域

本發明是申請人中國科學院上海藥物研究所于2012年3月22日提交的申請號為2012100784749的發明專利申請的分案申請。

本發明屬于藥物化學多晶型研究領域，具體涉及利用不同結晶方法制備石杉堿甲多晶型體及其合成工藝研究。

背景技術

多晶型現象是指固體物質以兩種或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不同物理化學性質的固體狀態的現象。在藥物研究領域，多晶型還包括了有機溶劑化物、水合物等多組分晶體形式。藥物多晶現象在藥物開發過程中廣泛存在，是有機小分子化合物固有的特性。理論上小分子藥物可以有無限多的晶體堆積方式-多晶型，研究表明，藥物多晶型的發現數量與其投入的研究的時間和資源成正比例。多晶型現象不光受到分子本身的空間結構和官能基團性能，分子內和分子間的相互作用等內在因素的控制，它還受藥物合成工藝設計、結晶和純化條件、制劑輔料選擇、制劑工藝路線和制粒方法、以及儲存條件、包裝材料等諸方面因素的影響。不同晶型具有不同的顏色、熔點、溶解度、溶出性能、化學穩定性、反應性、機械穩定性等，這些物理化學性能或可加工性能有時直接影響到藥物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成為藥物研發過程中的重要研究內容。通過選擇具有不同溶解度和/或固有的溶出速率的多晶型就可以有利地影響藥物的實際血液水平。

阿爾茨海默病(Alzheimer′s?disease，AD)是一種以進行性記憶和認知功能缺損為主要臨床特征、多病因參與的神經退行性疾病。我國65歲以上的北方城鎮居民的AD患病率為6.9％，接近歐洲(6.4％)和日本(7.0％)。隨著人均壽命的延長，AD已成為繼心血管病和癌癥之后威脅老年人群健康的第三大“殺手”，其機理研究和藥物開發日益受到社會重視。

石杉堿甲(Huperzine?A)的化學名稱為：(5R,9R,11E)-5-氨基-11-乙叉基-5,6,9,10-四氫-7-甲基-5,9-甲撐環辛并(b)吡啶-2(1H)酮。其結構式如(1)所示。石杉堿甲是由浙江省醫學科學院和中國科學院上海藥物研究所從民間草藥石杉科石杉屬蛇足衫(千層塔)中分離得到的一種天然生物堿，具有極高的選擇性抑制腦內乙酰膽堿酯酶和增強腦內膽堿能神經元的功能，于1994年被成功開發應用于治療AD病患。1996年，我國批準其口服片劑為二類新藥，并用于治療阿爾茨海默癥(Alzheimer’diseasez,AD)，是第二代乙酰膽堿酯酶抑制藥。藥理研究顯示相比于目前已開發用于治療AD的膽堿酯酶抑制劑他克林、多奈哌齊和利伐斯的明，石杉堿甲具有以下優點：化學結構獨特，易透過血腦屏障，口服生物利用度好，對腦內乙酰膽堿酯酶的選擇性高且作用持續更長，對外周膽堿能副作用更弱。而且，石杉堿甲對多種認知功能缺陷的動物模型均具有改善學習、記憶的作用，功效也比多奈哌齊和他克林更強。除提高中樞膽堿能系統功能外，石杉堿甲還具有提高腦內多巴胺、單胺及γ-氨基丁酸(GABA)能和保護神經細胞的功能，可以有效對抗多種損傷劑造成的細胞凋亡和氧化應激。已知多種神經退行性疾病如腦缺血、癲癇、肌萎縮側索硬化、帕金森氏癥等的病理過程中都出現細胞凋亡和氧化應激，后者導致的自由基損傷被認為是誘發神經退行性疾病的最后共同通路。石杉堿甲的多靶點作用提示，它對包括AD的其它多種神經退行性疾病的治療具有廣闊的潛在治療前景，值得臨床擴大研究和進一步開發。

目前市場上，石杉堿甲主要以口服片劑、膠囊、針劑的形式給藥，但所有的配方專利中都未涉及到所用石杉堿甲原料的晶型。

在劍橋晶體數據庫(Cambridge?Crystallographic?Data?Centre,CCDC)中可以檢索到兩種有關于石杉堿甲的單晶結構，分別為KINKON(ActaCrystallogr.,Sect.C:Cryst.Struct.Commun.(1991),47,824,doi:10.1107/s0108270190008952)和QERHOL(ActaCrystallogr.,Sect.E:Struct.Rep.Online(2006),62,o4911,doi:10.1107/S160053680603981X)，其中KINKON為石杉堿甲無水晶型而QERHOL為一水合物的晶型，結構如(1)、(2)所示。其XRPD譜圖如圖6中所示。

發明內容

本發明一方面提供了石杉堿甲的五種新的晶型。