[發(fā)明專利]一種化合物給藥前體及藥物載體制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410215068.1
• 申請(qǐng)日: 2014-05-21
• 公開（公告）號(hào): CN104177465B
• 公開（公告）日: 2017-09-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李進(jìn);楊本艷姿;竇登峰;葛嘯虎;宋宏梅;萬(wàn)金橋;張艷;胡曉;王星;馮靜超;鐘國(guó)慶
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都先導(dǎo)藥物開發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07H21/04
• 分類號(hào): C07H21/04;C07H21/02;C07H1/00;A61K47/54
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)51222
• 代理人: 李高峽,杜朗宇

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物給藥前體及藥物載體制劑。

背景技術(shù)

藥物的有效性和安全性與其體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征(如藥物在體內(nèi)的運(yùn)送、活性或毒性的表達(dá)、代謝等)密切相關(guān)，而這些特征很大程度上取決于藥物的體內(nèi)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為膜通透性是決定藥物安全性和有效性的重要因素之一^[1]。隨著組合化學(xué)、基因技術(shù)、高通量篩選技術(shù)等在藥物研發(fā)中的廣泛應(yīng)用，大量具有活性的候選藥物被發(fā)現(xiàn)，但是由于藥物透膜性差的缺陷，使很多候選藥物不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，以至于無(wú)法發(fā)乎其應(yīng)有的作用。而實(shí)際上，許多透膜性差的候選藥物有著很強(qiáng)的生物活性，在治療腫瘤、糖尿病、心血管疾病等領(lǐng)域有著良好療效。因此，如何提高藥物透膜效率，成為新藥研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)，迫切需要發(fā)展新的技術(shù)來(lái)解決這一問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種用于透膜的化合物給藥前體，以及基于該前體的藥物載體制劑。

本發(fā)明提供了一種化合物給藥前體，所述給藥前體的結(jié)構(gòu)式如下：

X-linker-DNA/RNA

式1

其中，X為不能透過(guò)細(xì)胞膜的化合物，linker為X與DNA或RNA之間的連接基團(tuán)。

本發(fā)明中，X選擇不能透過(guò)細(xì)胞膜的化合物，該化合物在常規(guī)使用時(shí)不能透過(guò)細(xì)胞膜，很有可能在研發(fā)過(guò)程中被棄去，或者，在使用過(guò)程中無(wú)法發(fā)揮最佳的活性，這一化合物不限于本發(fā)明實(shí)施例中使用的具體化合物。本發(fā)明研究表明，該化合物通過(guò)linker與DNA或RNA連接以后，即可具備透過(guò)細(xì)胞膜的條件，輔以基因轉(zhuǎn)運(yùn)方法，即可實(shí)現(xiàn)化合物X的透膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

所述“基因轉(zhuǎn)運(yùn)”是指使用物理、化學(xué)或者生物方法將核酸轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)的過(guò)程。本發(fā)明所述基因轉(zhuǎn)運(yùn)方法，是不造成明顯細(xì)胞損傷的所有轉(zhuǎn)運(yùn)方法，可以使用目前已知的陽(yáng)離子脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染，磷酸鈣法轉(zhuǎn)染，納米顆粒轉(zhuǎn)染，電穿孔轉(zhuǎn)染以及其他能將核酸物質(zhì)轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)部等生物學(xué)方法中的一種或多種的方法的組合。

進(jìn)一步地，所述DNA或RNA為單鏈或雙鏈。

更進(jìn)一步地，所述DNA或RNA的單鏈或雙鏈的長(zhǎng)度為不小于5個(gè)堿基對(duì)或堿基。

更進(jìn)一步地，所述DNA或RNA為在定義的長(zhǎng)度范圍內(nèi)的任意序列。例如，長(zhǎng)度為5～38個(gè)堿基對(duì)或堿基的單鏈或雙鏈DNA或RNA。

在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，DNA或RNA可以為：5bp的polyA、19bp的的polyA，38bp的polyA、19bp的單鏈隨機(jī)序列或19bp的雙鏈隨機(jī)序列。進(jìn)一步地，所述DNA或RNA為具有一個(gè)用于共價(jià)連接的官能團(tuán)。

進(jìn)一步地，所述X的分子量為100～4000Da。

更進(jìn)一步地，所述X為難以透過(guò)細(xì)胞膜的非肽類化合物或肽類化合物。

進(jìn)一步地，所述linker在化合物X上的連接位點(diǎn)不影響X的生物活性。

進(jìn)一步地，所述linker為“任意用于化合物X與DNA或RNA連接反應(yīng)兼容的共價(jià)連接”，或者也可以為“任意能夠連接化合物和DNA/RNA的飽和與非飽和的共價(jià)基團(tuán)。”

在具體的實(shí)施方式中，Linker的連接方式為與化合物X直接共價(jià)連接或通過(guò)預(yù)先修飾的化合物X進(jìn)行連接。

在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明制備的化合物給藥前體結(jié)構(gòu)式可以是：

本發(fā)明還提供了一種化合物給藥前體的制備方法，它包括如下操作步驟：

(1)取原料：取化合物X以及取帶有一個(gè)反應(yīng)官能團(tuán)的DNA或RNA；

(2)化合物X共價(jià)連接準(zhǔn)備：將化合物X選擇性地與雙官能團(tuán)試劑的一個(gè)官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)，得化合物X1；

(3)DNA或RNA共價(jià)連接準(zhǔn)備：對(duì)帶有一個(gè)反應(yīng)官能團(tuán)的DNA或RNA用雙官能團(tuán)試劑修飾，以得到具有與所述化合物X的共價(jià)連接相匹配的修飾DNA或RNA；

(4)共價(jià)連接：將化合物X1與之相匹配的修飾DNA或RNA進(jìn)行共價(jià)連接，分離純化得到化合物給藥前體；或者將化合物X1與步驟(1)中帶有一個(gè)反應(yīng)官能團(tuán)的DNA或RNA進(jìn)行共價(jià)連接，分離純化得到化合物給藥前體；或者將化合物X與步驟(3)中的修飾DNA或RNA進(jìn)行共價(jià)連接，分離純化得到化合物給藥前體。

所述的“反應(yīng)官能團(tuán)”是指與DNA或RNA兼容的能夠與其它試劑進(jìn)行反應(yīng)的基團(tuán)，如氨基、巰基、羧基、疊氮等；所述的“雙官能團(tuán)試劑”是指，一個(gè)試劑包含兩個(gè)可用于化學(xué)反應(yīng)的官能團(tuán)，例如4-疊氮-苯甲酸活化酯，可以先于氨基反應(yīng)，再和炔進(jìn)行點(diǎn)擊反應(yīng)(Click Reaction)。