[發明專利]二環稠合雜環化合物、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201410214123.5
• 申請日: 2014-05-21
• 公開（公告）號: CN103965202A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 馬寶花;王宏;徐輝
• 申請（專利權）人: 馬寶花
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61K31/5377;A61K31/55;A61P35/00;A61P35/02
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種二環稠合雜環化合物、其制備方法、藥物組合物及其用于制備抗腫瘤藥物的用途。

背景技術

癌癥目前已成為嚴重危害人類健康的一大頑癥。據統計世界上每年罹患癌癥的人有900萬，死于癌癥的患者為600萬，幾乎每秒鐘就有一名癌癥患者死亡。我國癌癥年發病人數在120萬左右，死于癌癥的人數高達90萬以上，待治療的患者超過150萬，并有逐年上升的趨勢。因此癌癥現已成為僅次于心血管疾病的第二大殺手。臨床上治療腫瘤，一般采用手術、放療、化療三大療法。化療方法雖較為快捷，但治愈率很低。同時臨床發現許多抗癌藥物存在明顯的對正常機體的損傷和毒副作用，例如致突變和遺傳毒性。因此，尋找有效且具有較小機體損傷和毒副作用的抗癌藥物已成為新藥研究的熱點。

發明內容

本發明的目的是提供一種二環稠合雜環化合物或其藥學上可接受的鹽。

本發明的另一個目的是提供一種二環稠合雜環化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法。

本發明的再一個目的是提供一種藥物組合物，其包含本發明的二環稠合雜環化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。

本發明還有一個目的是提供二環稠合雜環化合物或其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物方面的應用，所述腫瘤特別是小細胞肺癌、乳腺癌、肝癌、結腸癌、惡性神經膠質瘤、腦瘤、白血病或胰腺癌。

本發明涉及通式（I）結構的二環稠合雜環化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中：

R₁為鹵素、氰基、羥基、硝基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-4炔基、或C_1-4烷氧基；

A和C獨立地為C_6-10芳基或C_3-8雜芳基，任選被鹵素、氰基、羥基、C_1-4烷基、氨基、硝基、羧基或C_1-4烷氧基取代；

B為C_3-8雜環烷基，任選被鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、-CONHR或COOR取代；其中R為C_1-4烷基。

在另一個優選的實施方案中，鹵素優選為氟、氯或溴；

在另一個優選的實施方案中，C_1-4烷基優選為甲基、乙基、正丙基、異丙基或丁基；

在另一個優選的實施方案中，C_6-10芳基優選為苯基、萘基或四氫萘基；

在另一個優選的實施方案中，C_3-8雜芳基優選為吡咯基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、噻唑基、唑基、異唑基、噻二唑基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚嗪基、吲唑基、吲哚基或喹啉基；

在另一個優選的實施方案中，C_3-8雜環烷基優選為四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噠嗪基、吡嗪基、高哌嗪基或高哌啶基。

本發明還包括上述化合物藥學上可接受的鹽。適宜的本發明的二環稠合雜環化合物的藥用鹽為堿性足夠強的本發明化合物的酸加成鹽，例如，與無機酸或有機酸的單或二酸加成鹽，所述酸可以是鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，枸櫞酸，馬來酸，酒石酸，富馬酸，甲磺酸或4-甲苯磺酸等。

所述二環稠合雜環化合物為：

本發明所述的通式（I）化合物通過以下步驟合成：

其中，R₁、A、B、C的定義同上文所述。

以通式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為有效成分制備的預防和/或治療腫瘤的藥物，也屬于本發明的保護范圍。

所述預防和/或治療腫瘤藥物可通過注射、噴射、滴鼻、滴眼、滲透、吸收、物理或化學介導的方法導入機體如肌肉、皮內、皮下、靜脈、粘膜組織；或是被其他物質混合或包裹后導入機體。