[發(fā)明專利]一種靶向光聲造影劑、其制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410213818.1
• 申請日: 2014-05-20
• 公開（公告）號: CN103961722A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王浩;李莉莉;馬懷雷
• 申請（專利權(quán)）人: 國家納米科學(xué)中心
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及影像學(xué)診斷用藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種靶向光聲造影劑、其制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

細(xì)菌感染導(dǎo)致的疾病是世界上發(fā)病率和死亡率均很高的疾病。在臨床治療中，醫(yī)生對于感染的治療主要依據(jù)于血象檢查，這種單一的檢測手段所提供的數(shù)據(jù)不足以指導(dǎo)醫(yī)生做出準(zhǔn)確判斷，使得大多數(shù)醫(yī)生主要依據(jù)自身的經(jīng)驗來選取抗生素進(jìn)行治療。這種現(xiàn)狀不僅導(dǎo)致了抗生素的濫用和過渡使用，還可能會因為錯誤的抗生素延誤病癥治療，導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重后果。

此外，細(xì)菌感染高發(fā)的醫(yī)療植入過程，也由于缺乏有效的早期細(xì)菌感染監(jiān)測手段，而不能有效阻止植入性醫(yī)療器械或者植入材料上細(xì)菌生物膜的形成，從而導(dǎo)致手術(shù)失敗。因此迫切需要發(fā)展體內(nèi)感染的診斷技術(shù)和方法，以解決上述棘手的問題。

目前已有研究的非侵入性檢測手段有同位素原位注射標(biāo)記技術(shù)和熒光分子靶向標(biāo)記技術(shù)，但由于其標(biāo)記的特異性不佳，檢測分辨率和檢測深度的限制，很難在臨床中廣泛應(yīng)用。而光聲技術(shù)作為一種無損的醫(yī)學(xué)成像方法，結(jié)合了光學(xué)成像和聲學(xué)成像的優(yōu)點，比純光學(xué)成像穿透更深，組織損傷性小，并且可以通過斷層掃描構(gòu)建組織中光吸收的三維成像分布，為細(xì)菌感染診斷提供了可靠的技術(shù)平臺。

光聲成像技術(shù)是通過檢測光聲信號，從而反演成像區(qū)域內(nèi)部物質(zhì)的光學(xué)特性，并重構(gòu)光照射區(qū)域內(nèi)部的圖像。該技術(shù)在國內(nèi)已經(jīng)有類似超聲成像技術(shù)的手持式光聲成像探頭，便于臨床使用，而隨著光聲成像技術(shù)的發(fā)展，對光聲造影劑的需求將極大增加。目前報道的用于光聲造影成像的造影劑有碳材料類(如碳納米管等)、金納米材料(如金棒等)，還有一類近紅外分子(如吲哚菁綠ICG等)，但是它們在用于體內(nèi)細(xì)菌感染診斷成像時，不具有特異性靶向作用。

因此，基于光聲成像技術(shù)，研發(fā)生物安全性高、靈敏性好且具特異性靶向作用的光聲造影劑作為體內(nèi)細(xì)菌感染的診斷成像劑，將為細(xì)菌性炎癥感染的明確診斷提供有效的解決方案，具有重要的臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提出一種光聲信號強(qiáng)且具有特異性靶向作用的光聲造影劑，其不僅可形成水溶性良好的穩(wěn)定聚集體，增強(qiáng)了光聲信號，還可在體內(nèi)靶向、特異地富集在革蘭氏陽性菌感染的炎癥部位，有效區(qū)分了革蘭氏陽性菌感染及陰性菌感染和非細(xì)菌性感染炎癥，實現(xiàn)體內(nèi)革蘭氏陽性細(xì)菌感染檢測。

為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

第一方面，本發(fā)明提供了一種靶向光聲造影劑，其依次包含脂溶性光聲信號分子、連接多肽及水溶性靶向分子；

所述脂溶性光聲信號分子具有羧基末端，與所述連接多肽的氨基端相連；

所述水溶性靶向分子具有氨基末端，與所述連接多肽的羧基端相連。

作為優(yōu)選，所述脂溶性光聲信號分子為具有大共軛環(huán)狀結(jié)構(gòu)的卟啉類衍生物；

進(jìn)一步優(yōu)選地，所述脂溶性光聲信號分子為焦脫鎂葉綠酸-a、紫紅素-18、原卟啉、血卟啉、維替泊芬、他拉泊芬或金屬配位卟啉；更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述金屬配位卟啉例為鋅卟啉、銅卟啉、鈀卟啉或釕卟啉。

上述各脂溶性信號分子的結(jié)構(gòu)式如下圖所示：

更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述脂溶性光聲信號分子為焦脫鎂葉綠酸-a或紫紅素-18。

作為優(yōu)選，所述水溶性的靶向分子為水溶性的萬古霉素。

作為優(yōu)選，所述連接多肽的長度為4～8個氨基酸，優(yōu)選為6個氨基酸；

進(jìn)一步優(yōu)選地，按從N端到C端的順序，所述連接多肽的序列為：(Gly)n(Pro/Phe)m(Lys-Val–Arg)，其中n和m獨立地為0，1或2。

在所述連接多肽中，靠近脂溶性光聲信號分子端的氨基酸為起空間位阻作用的氨基酸和/或疏水性氨基酸，靠近水溶性靶向分子端的氨基酸為親水性氨基酸。所述起空間位阻作用的氨基酸有甘氨酸，起連接作用；所述疏水性的氨基酸為苯丙氨酸和脯氨酸，起增強(qiáng)疏水端(即脂溶性光聲信號分子端)的疏水性的作用；所述親水性氨基酸為纈氨酸、精氨酸和賴氨酸，起增強(qiáng)親水端(即水溶性靶向分子端)的親水性的作用。

本發(fā)明所述靶向光聲造影劑為能形成水溶性分子聚集體的雙親性分子；通過調(diào)整所述連接多肽的長度及其自身的親、疏水性，可以調(diào)節(jié)整個靶向光聲造影劑的雙親性，使其形成水溶性良好的穩(wěn)定聚集體。例如，當(dāng)疏水性的卟啉類衍生物的疏水性不足時，可以在多肽疏水端選用疏水性更強(qiáng)的氨基酸；當(dāng)親水性的萬古霉素的親水性不夠時，可以在多肽親水端選用親水性更強(qiáng)的氨基酸。