[發明專利]一種靶向光聲造影劑、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201410213818.1
• 申請日: 2014-05-20
• 公開（公告）號: CN103961722A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 王浩;李莉莉;馬懷雷
• 申請（專利權）人: 國家納米科學中心
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

1.一種靶向光聲造影劑，其特征在于，依次包含脂溶性光聲信號分子、連接多肽及水溶性靶向分子；

所述脂溶性光聲信號分子具有羧基末端，與所述連接多肽的氨基端相連；

所述水溶性靶向分子具有氨基末端，與所述連接多肽的羧基端相連。

2.根據權利要求1所述的靶向光聲造影劑，其特征在于，所述脂溶性光聲信號分子為具有大共軛環狀結構的卟啉類衍生物；

優選地，所述脂溶性光聲信號分子為焦脫鎂葉綠酸-a、紫紅素-18、原卟啉、血卟啉、維替泊芬、他拉泊芬或金屬配位卟啉；

進一步優選地，所述金屬配位卟啉為鋅卟啉、銅卟啉、鈀卟啉或釕卟啉；

進一步優選地，所述脂溶性光聲信號分子為焦脫鎂葉綠酸-a或紫紅素-18。

3.根據權利要求1或2所述的靶向光聲造影劑，其特征在于，所述水溶性的靶向分子為水溶性的萬古霉素。

4.根據權利要求1～3任一項所述的靶向光聲造影劑，其特征在于，所述連接多肽的長度為4～8個氨基酸，優選為6個氨基酸；

優選地，按從N端到C端的順序，所述連接多肽的序列為：(Gly)n(Pro/Phe)m(Lys-Val-Arg)，其中n和m獨立地為0，1或2。

5.根據權利要求1～4任一項所述的靶向光聲造影劑，其特征在于，所述所述脂溶性光聲信號分子為焦脫鎂葉綠酸-a，所述水溶性靶向分子為水溶性的萬古霉素，所述連接多肽序列如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3或SEQ ID NO.4所示。

6.如權利要求1～5任一項所述的靶向光聲造影劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)采用Fmoc固相合成法，在不溶性樹脂上合成所述連接多肽；

(2)將所述光聲信號分子的末端羧基活化，并連接在步驟(1)所得連接多肽的氨基末端，然后從樹脂脫除；

(3)將所述連接多肽的羧基端活化，并偶聯在所述水溶性靶向分子的氨基末端。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述不溶性樹脂為Wang樹脂；

優選地，所述Wang樹脂的修飾密度為0.3～0.4mM、更優選為0.35mM；

優選地，步驟(1)的具體步驟包括：

(i)將第一個氨基酸的氨基端用Fmoc保護，羧基端固定于樹脂上；

(ii)用六氫吡啶的DMF溶液脫去氨基端的Fmoc保護，將下一個氨基酸的羧基用4-甲基嗎啉和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的DMF溶液進行活化，然后與脫保護的第一個氨基酸進行縮合反應；

(iii)重復上述步驟，直到完成所有氨基酸的縮合；

進一步優選地，所述六氫吡啶在DMF溶液中的體積百分比為15～25％、優選為20％；

進一步優選地，所述4-甲基嗎啉和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的DMF溶液中，4-甲基嗎啉的含量為0.2～0.6M、優選為0.3～0.5M、更優選為0.4M；苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的含量為0.2～0.6M、優選為0.3～0.5M、更優選為0.4M。

8.根據權利要求6或7所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述光聲信號分子的末端羧基在4-甲基嗎啉和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的DMF溶液中進行活化；

優選地，所述4-甲基嗎啉和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的DMF溶液中，4-甲基嗎啉的含量為0.2～0.6M、優選為0.3～0.5M、更優選為0.4M；苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的含量為0.2～0.6M、優選為0.3～0.5M、更優選為0.4M。

9.根據權利要求6～8任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述連接多肽的羧基端在4-甲基嗎啉和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的DMF溶液中進行活化；

優選地，所述4-甲基嗎啉和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的DMF溶液中，4-甲基嗎啉的含量為0.2～0.6M、優選為0.3～0.5M、更優選為0.4M；苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的含量為0.2～0.6M、優選為0.3～0.5M、更優選為0.4M。

10.如權利要求1～5任一項所述的靶向光聲造影劑在制備用于檢測體內細菌感染、優選革蘭氏陽性菌感染的試劑或試劑盒中的應用。