[發明專利]一種COX-2酶抑制劑塞來昔布中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201410213816.2
• 申請日: 2014-05-20
• 公開（公告）號: CN103951549A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: 劉守信;王經坤;馮娟;李軍章
• 申請（專利權）人: 河北科技大學
• 主分類號: C07C45/48
• 分類號: C07C45/48;C07C49/80
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 朱江嶺

技術領域

本發明屬清潔合成技術領域，具體涉及一種COX-2酶抑制劑塞來昔布中間體的合成方法，更具體為一種COX-2酶抑制劑塞來昔布中間體4,4,4-三氟-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮(III)的合成方法。

背景技術

非甾體抗炎藥(NSAID)是全球使用最為廣泛的一類處方藥，每天有超過3000萬人服用，是一類具有解熱、鎮痛、抗炎、抗風濕作用的藥物。其發揮作用的主要機制是抑制體內環氧化酶(COX)，減少導致發熱、腫脹和痛覺敏化的前列腺素的合成。NSAID分為兩大類，非選擇性NSAID和選擇性COX-2抑制劑。非選擇性NSAID又稱傳統NSAID(如布洛芬、雙氯芬酸、美洛西康等)，對COX-1和COX-2均有抑制作用。新一代NSAID，即選擇性COX-2抑制劑，針對性抑制COX-2，能在抗炎鎮痛同時大大降低消化道不良反應，進而減輕患者病痛。塞來昔布(Celecoxib)就是最有效的選擇性COX-2抑制劑，該藥從1998年12月通過美國國家食品與藥品監督管理局(FDA)批準正式上市以來，成為全球首個選擇性COX-2抑制劑類非甾體抗炎鎮痛藥。其合成方法盡管也做了不少的研究，但整個合成工藝仍存在污染問題。

在已報道的方法中，對甲基苯乙酮(I)與三氟乙酸乙酯(II)在甲醇鈉的甲醇溶液中反應，制得塞來昔布中間體4,4,4-三氟-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮(III)。由于甲醇鈉堿性太強，且極易水解，在實際應用時極為不便。更為嚴重的是，反應完成后需要用水來淬滅并洗去由甲醇鈉引入的化學物質，從而產生工業廢水引起環境問題。

發明內容

本發明針對現有技術中的不足，提供一種COX-2酶抑制劑塞來昔布中間體的合成方法，本發明方法具有反應條件溫和、收率高、操作簡單、污染小等特點。

本發明采用以下技術方案予以實現：

一種COX-2酶抑制劑塞來昔布中間體4,4,4-三氟-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮(III)的合成方法，包括以下步驟:

將對甲基苯乙酮(I)、三氟乙酸乙酯(II)和無水碳酸鹽加至有機溶劑中，在-20～180℃下反應2～48h，反應完畢，過濾回收濾餅(碳酸鹽及生成的碳酸氫鹽)，濾液精餾，回收溶劑和未反應的原料，向精餾殘液中加入等體積的水，10％鹽酸調pH值至6，用萃取劑萃取4次，合并萃取相，濃縮，剩余物在-50℃下凍干，得淡黃色固體產品(III)；反應式如下：

所述對甲基苯乙酮、三氟乙酸乙酯和無水碳酸鹽的摩爾比為1：(1～20)：(1～10)；

所述無水碳酸鹽為超細碳酸鹽或市售無水碳酸鹽，所述超細碳酸鹽為粒徑為50nm～10μm的碳酸鹽；

所述有機溶劑為C1-C5的一元脂肪醇、C3-C6醚、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙腈、甲苯、乙苯、氟苯、氯苯、鄰二氯苯中的一種或其混合溶劑；

所述無水碳酸鹽為碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鍶中的一種；

所述萃取劑為石油醚、乙酸乙酯、正己烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚中的一種，用量是精餾殘液體積的2倍。

所述混合溶劑為乙腈-正丙醇、乙腈-異丙醇或乙腈-正丁醇。

所述C1-C5的一元脂肪醇為：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇中的一種。

所述C3-C6醚為：甲基叔丁基醚、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、一縮二乙二醇二甲醚、一縮二乙二醇單甲醚、一縮二乙二醇單甲乙醚中的一種。

優選的，所述超細碳酸鹽粒徑為300nm～1000nm。

優選的，所述超細碳酸鹽粒徑為100nm～500nm。

優選的，所述的COX-2酶抑制劑塞來昔布中間體的合成方法，它包括以下具體步驟：

在500mL單口瓶中加入200mL乙腈-異丙醇(1:1)，200mmol(26.8mL)的對甲基苯乙酮(I)，600mmol(72mL)的三氟乙酸乙酯(II)，360mmol粒徑600nm的碳酸鉀，40℃反應24h，抽濾回收碳酸鉀與碳酸氫鉀，經高溫處理可重復使用，母液精餾，回收溶劑和未反應的原料，供下次反應使用；向精餾殘液中加入等體積的水，10％鹽酸調pH值至6，用乙酸乙酯萃取4次，每次70mL，合并有機相，濃縮、凍干得淡黃色固體產品(III)45.6g。

本發明與現有技術相比具有的突出效果為：