[發(fā)明專利]一種COX-2酶抑制劑塞來昔布中間體的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410213816.2
• 申請日: 2014-05-20
• 公開（公告）號: CN103951549A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉守信;王經(jīng)坤;馮娟;李軍章
• 申請（專利權(quán)）人: 河北科技大學(xué)
• 主分類號: C07C45/48
• 分類號: C07C45/48;C07C49/80
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 朱江嶺

1.一種COX-2酶抑制劑塞來昔布中間體的合成方法，其特征是包括以下步驟:

將對甲基苯乙酮(I)、三氟乙酸乙酯(II)和無水碳酸鹽加至有機溶劑中，在-20～180℃下反應(yīng)2～48h，反應(yīng)完畢，過濾回收濾餅(碳酸鹽及生成的碳酸氫鹽)，濾液精餾，回收溶劑和未反應(yīng)的原料，向精餾殘液中加入等體積的水，10％鹽酸調(diào)pH值至6，用萃取劑萃取4次，合并萃取相，濃縮，剩余物在-50℃下凍干，得淡黃色固體產(chǎn)品(III)；反應(yīng)式如下：

所述對甲基苯乙酮、三氟乙酸乙酯和無水碳酸鹽的摩爾比為1：(1～20)：(1～10)；

所述無水碳酸鹽為超細碳酸鹽或市售無水碳酸鹽，所述超細碳酸鹽為粒徑為50nm～10μm的碳酸鹽；

所述有機溶劑為C1-C5的一元脂肪醇、C3-C6醚、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙腈、甲苯、乙苯、氟苯、氯苯、鄰二氯苯中的一種或其混合溶劑；

所述無水碳酸鹽為碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鍶中的一種；

所述萃取劑為石油醚、乙酸乙酯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚中的一種，用量是精餾殘液體積的2倍。

2.如權(quán)利要求1所述的COX-2酶抑制劑塞來昔布中間體的合成方法，其特征是，所述混合溶劑為乙腈-正丙醇、乙腈-異丙醇或乙腈-正丁醇。

3.如權(quán)利要求1所述的COX-2酶抑制劑塞來昔布中間體的合成方法，其特征是，所述C1-C5的一元脂肪醇為：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇中的一種。

4.如權(quán)利要求1所述的COX-2酶抑制劑塞來昔布中間體的合成方法，其特征是，所述C3-C6醚為：甲基叔丁基醚、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、一縮二乙二醇二甲醚、一縮二乙二醇單甲醚、一縮二乙二醇單甲乙醚中的一種。

5.如權(quán)利要求1所述的COX-2酶抑制劑塞來昔布中間體的合成方法，其特征是，所述超細碳酸鹽粒徑為300nm～1000nm。

6.如權(quán)利要求1所述的COX-2酶抑制劑塞來昔布中間體的合成方法，其特征是，所述超細碳酸鹽粒徑為100nm～500nm。

7.如權(quán)利要求1所述的COX-2酶抑制劑塞來昔布中間體的合成方法，其特征是，它包括以下具體步驟：

在500mL單口瓶中加入200mL乙腈-異丙醇(1:1)，200mmol(26.8mL)的對甲基苯乙酮(I)，600mmol(72mL)的三氟乙酸乙酯(II)，360mmol粒徑600nm的碳酸鉀，40℃反應(yīng)24h，抽濾回收碳酸鉀與碳酸氫鉀，經(jīng)高溫處理可重復(fù)使用，母液精餾，回收溶劑和未反應(yīng)的原料，供下次反應(yīng)使用；向精餾殘液中加入等體積的水，10％鹽酸調(diào)pH值至6，用乙酸乙酯萃取4次，每次70mL，合并有機相，濃縮、凍干得淡黃色固體產(chǎn)品(III)45.6g。