[發明專利]一種肌肽的制備新方法

有效

• 申請號: 201410212716.8
• 申請日: 2014-05-20
• 公開（公告）號: CN103980203A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 宋苗根
• 申請（專利權）人: 浙江金伯士藥業有限公司
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務所(普通合伙) 33206
• 代理人: 沈綠怡

技術領域

本發明涉及肌肽的制備方法，涉及一種β-丙氨酸和L-組氨酸兩種氨基酸組成的二肽的制備方法。

背景技術

肌肽由俄國化學家古列維奇在1900年首次發現。作為一種重要的二肽，其主要由β-丙氨酸和L-組氨酸兩種氨基酸組成。

在英國、韓國、俄國及其他國家均有研究表明：肌肽具有很強的抗氧化能力，對人體有益。肌肽已被證實可清除在氧化應激過程中使細胞膜的脂肪酸過度氧化而形成的活性氧自由基（ROS）以及α-β不飽和醛。

同時肌肽可以增強人類的纖維母細胞的海佛烈克極限，以及出現端?？s短的速率，端粒的維持可能會利于某些潛在癌癥的生長，所以肌肽也被視為是個保護劑。

肌肽目前主要的合成方法主要是通過β-丙氨酸經氨基保護、羧基活化后與組氨酸反應，然后脫掉保護基團得到產品肌肽，根據不同的保護基團方法也較多，如文獻（J.?Org.?Chem.,?1964,229,?1968-1970.)（J.?Am.?Chem.?Soc.,?1953,75,?2388-?2390.）等中敘述，但是這類方法有些保護劑價格昂貴，并且整體路線步驟較長，直接導致總收率較低，成本較高，不利于產品的大規模使用和推廣。

在總結了國內外相關經驗的基礎上，我們提出了一條新的路線，β-丙氨酸與固體光氣反應得到環合物中間體，然后再與L-組氨酸開環脫去二氧化碳即可得到產品肌肽，大大縮短了反應步驟，并且兩步反應均為常規操作，工藝路線簡潔。采用的各種原料也是市場價格合適并且供應充足的，整條路線基本無三廢產生，符合綠色化學的理念，減輕了環保的壓力，同時得到的產品也純度較高，外觀較同類產品顏色更好，具有較好的工業前景。

發明內容

本發明的目的在于提供一種反應條件溫和、工藝和設備簡單、便于操作且無損環境的一種重要的二肽化合物肌肽的制備方法。

為達上述目的，我們進行了一系列實驗，提出了一條全新的合成路線。

實現本發明的技術方案如下?：

一種肌肽的制備新方法，其特征在于：以式（I）表示的肌肽按照如下步驟獲得：

??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????Ⅱ?????????????????????????????????I

A．1,3-惡嗪烷-2,6-二酮（Ⅱ）的制備

在反應器中加入β-丙氨酸1倍和無水四氫呋喃5-10倍（重量比），攪拌均勻后再在室溫下滴加加入固體光氣的無水四氫呋喃溶液，固體光氣的加入量為β-丙氨酸重量的1.13-1.36倍，溶解固體光氣的無水四氫呋喃用量為β-丙氨酸重量的5-10倍，滴加完畢后，繼續室溫下攪拌反應8-12小時，反應結束后，減壓除去大部分溶劑四氫呋喃，殘余物用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯的用量為β-丙氨酸的重量的2倍，乙酸乙酯層依次經過5%的碳酸氫鈉溶液、水洗滌，在經過無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后，通過蒸餾除去溶劑乙酸乙酯，得到的殘余物為1,3-惡嗪烷-2,6-二酮（Ⅱ）粗品，粗品無需純化可直接用于下一步反應。

B．肌肽（Ⅰ）的制備

在反應器中加入1,3-惡嗪烷-2,6-二酮（Ⅲ）1倍，L-組氨酸1.30-1.38倍（重量比），三乙胺0.01-0.02倍（重量比）和N,N-二甲基甲酰胺15-20倍（重量比），攪拌均勻后升溫至30℃反應24-36小時，無二氧化碳溢出，反應結束減壓蒸餾除去大部分溶劑N,N-二甲基甲酰胺，將殘余物倒入到冰水中，過濾收集析出的固體，為肌肽粗品，經甲醇-水重結晶得精品肌肽（Ⅰ）。

本發明的優點：

1．本發明采用的路線縮短為兩步，簡潔的工藝路線能較好的降低生產成本，各步原料均為市售，來源廣泛，供應充足。

2．本發明反應選擇性好，原料轉化率高，并且得到的產品純度和外觀與現有產品相比，有較大提高。?

具體實施方式

下面通過具體的實施例進一步說明本發明是如何實現的：

實施例1

A．1,3-惡嗪烷-2,6-二酮（Ⅱ）的制備