[發(fā)明專利]一種肌肽的制備新方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410212716.8
• 申請(qǐng)日: 2014-05-20
• 公開（公告）號(hào): CN103980203A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宋苗根
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江金伯士藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D233/64
• 分類號(hào): C07D233/64
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務(wù)所(普通合伙) 33206
• 代理人: 沈綠怡

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及肌肽的制備方法，涉及一種β-丙氨酸和L-組氨酸兩種氨基酸組成的二肽的制備方法。

背景技術(shù)

肌肽由俄國(guó)化學(xué)家古列維奇在1900年首次發(fā)現(xiàn)。作為一種重要的二肽，其主要由β-丙氨酸和L-組氨酸兩種氨基酸組成。

在英國(guó)、韓國(guó)、俄國(guó)及其他國(guó)家均有研究表明：肌肽具有很強(qiáng)的抗氧化能力，對(duì)人體有益。肌肽已被證實(shí)可清除在氧化應(yīng)激過程中使細(xì)胞膜的脂肪酸過度氧化而形成的活性氧自由基（ROS）以及α-β不飽和醛。

同時(shí)肌肽可以增強(qiáng)人類的纖維母細(xì)胞的海佛烈克極限，以及出現(xiàn)端粒縮短的速率，端粒的維持可能會(huì)利于某些潛在癌癥的生長(zhǎng)，所以肌肽也被視為是個(gè)保護(hù)劑。

肌肽目前主要的合成方法主要是通過β-丙氨酸經(jīng)氨基保護(hù)、羧基活化后與組氨酸反應(yīng)，然后脫掉保護(hù)基團(tuán)得到產(chǎn)品肌肽，根據(jù)不同的保護(hù)基團(tuán)方法也較多，如文獻(xiàn)（J.?Org.?Chem.,?1964,229,?1968-1970.)（J.?Am.?Chem.?Soc.,?1953,75,?2388-?2390.）等中敘述，但是這類方法有些保護(hù)劑價(jià)格昂貴，并且整體路線步驟較長(zhǎng)，直接導(dǎo)致總收率較低，成本較高，不利于產(chǎn)品的大規(guī)模使用和推廣。

在總結(jié)了國(guó)內(nèi)外相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，我們提出了一條新的路線，β-丙氨酸與固體光氣反應(yīng)得到環(huán)合物中間體，然后再與L-組氨酸開環(huán)脫去二氧化碳即可得到產(chǎn)品肌肽，大大縮短了反應(yīng)步驟，并且兩步反應(yīng)均為常規(guī)操作，工藝路線簡(jiǎn)潔。采用的各種原料也是市場(chǎng)價(jià)格合適并且供應(yīng)充足的，整條路線基本無三廢產(chǎn)生，符合綠色化學(xué)的理念，減輕了環(huán)保的壓力，同時(shí)得到的產(chǎn)品也純度較高，外觀較同類產(chǎn)品顏色更好，具有較好的工業(yè)前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)條件溫和、工藝和設(shè)備簡(jiǎn)單、便于操作且無損環(huán)境的一種重要的二肽化合物肌肽的制備方法。

為達(dá)上述目的，我們進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，提出了一條全新的合成路線。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案如下?：

一種肌肽的制備新方法，其特征在于：以式（I）表示的肌肽按照如下步驟獲得：

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A．1,3-惡嗪烷-2,6-二酮（Ⅱ）的制備

在反應(yīng)器中加入β-丙氨酸1倍和無水四氫呋喃5-10倍（重量比），攪拌均勻后再在室溫下滴加加入固體光氣的無水四氫呋喃溶液，固體光氣的加入量為β-丙氨酸重量的1.13-1.36倍，溶解固體光氣的無水四氫呋喃用量為β-丙氨酸重量的5-10倍，滴加完畢后，繼續(xù)室溫下攪拌反應(yīng)8-12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去大部分溶劑四氫呋喃，殘余物用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯的用量為β-丙氨酸的重量的2倍，乙酸乙酯層依次經(jīng)過5%的碳酸氫鈉溶液、水洗滌，在經(jīng)過無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后，通過蒸餾除去溶劑乙酸乙酯，得到的殘余物為1,3-惡嗪烷-2,6-二酮（Ⅱ）粗品，粗品無需純化可直接用于下一步反應(yīng)。

B．肌肽（Ⅰ）的制備

在反應(yīng)器中加入1,3-惡嗪烷-2,6-二酮（Ⅲ）1倍，L-組氨酸1.30-1.38倍（重量比），三乙胺0.01-0.02倍（重量比）和N,N-二甲基甲酰胺15-20倍（重量比），攪拌均勻后升溫至30℃反應(yīng)24-36小時(shí)，無二氧化碳溢出，反應(yīng)結(jié)束減壓蒸餾除去大部分溶劑N,N-二甲基甲酰胺，將殘余物倒入到冰水中，過濾收集析出的固體，為肌肽粗品，經(jīng)甲醇-水重結(jié)晶得精品肌肽（Ⅰ）。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：

1．本發(fā)明采用的路線縮短為兩步，簡(jiǎn)潔的工藝路線能較好的降低生產(chǎn)成本，各步原料均為市售，來源廣泛，供應(yīng)充足。

2．本發(fā)明反應(yīng)選擇性好，原料轉(zhuǎn)化率高，并且得到的產(chǎn)品純度和外觀與現(xiàn)有產(chǎn)品相比，有較大提高。?

具體實(shí)施方式

下面通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明是如何實(shí)現(xiàn)的：

實(shí)施例1

A．1,3-惡嗪烷-2,6-二酮（Ⅱ）的制備