[發(fā)明專(zhuān)利]一種4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410210552.5
• 申請(qǐng)日: 2014-05-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103980135A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-08-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳丹峰;王忠美;安友;林邦平
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江朗華制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C227/18
• 分類(lèi)號(hào): C07C227/18;C07C229/60
• 代理公司: 杭州浙科專(zhuān)利事務(wù)所(普通合伙) 33213
• 代理人: 吳秉中

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法。

背景技術(shù)

4-氨基-2-氟苯甲酸是多種藥物的重要中間體，被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成與制藥工業(yè)領(lǐng)域。

目前，4-氨基-2-氟苯甲酸的工藝制備方法主要有WO2001042198，WO2004011460，WO2007138033，WO2010034796，WO2010132615報(bào)道的以2-氟-4-硝基苯甲酸為原料，經(jīng)過(guò)Pd/C加氫還原制備得到，而其原料2-氟-4-硝基苯甲酸也往往是通過(guò)2-氟-4-硝基甲苯與強(qiáng)氧化性的高錳酸鉀或重鉻酸鉀氧化制備；此外，還有WO2008118758，WO2010035166報(bào)道的以2-氟-4-氨基苯甲腈為原料通過(guò)堿性水解制備得到。以上方法，不管是哪種方法，其原料都不是常規(guī)中間體，需要定制，價(jià)格比較昂貴，而且使用高錳酸鉀或者重鉻酸鉀會(huì)產(chǎn)生大量的廢水和重金屬污染，并且存在著很大的安全隱患。

間氟苯胺是一種常見(jiàn)的醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體，已實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化商品生產(chǎn)，來(lái)源廣泛，價(jià)格便宜。有相關(guān)文獻(xiàn)（Lennart?Florvall,?et?al.?J.?Med.?Chem.1986,?29,?2250-2256）報(bào)道以間氟苯胺為原料，通過(guò)芐基保護(hù)，再通過(guò)Vilsmeier-Haack反應(yīng)甲酰化能制備4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲醛。醛類(lèi)化合物可以通過(guò)Pinnick氧化制備羧酸，但是芳胺醛類(lèi)化合物Pinnick氧化的效果往往不好。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種原材料價(jià)廉易得、操作簡(jiǎn)單、對(duì)設(shè)備要求低且收率高的4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法。

所述的一種4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于以間氟苯胺為原料，依次通過(guò)氯化芐進(jìn)行氨基保護(hù)、Vilsmeier-Haack反應(yīng)甲酰化、Pinnick氧化成羧酸、再由Pd/C加氫還原硝基制備4-氨基-2-氟苯甲酸。

所述的一種4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于具體步驟如下：

1）以間氟苯胺為原料，依次加入碳酸鉀、碘化鉀和N,N-二甲基甲酰胺，溶解后將反應(yīng)液加熱至100℃，滴加氯化芐，1-3小時(shí)滴加完畢繼續(xù)反應(yīng)至原料消失，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至室溫，攪拌下加入冰水，降溫至0-5℃，攪拌析出固體，靜置，抽濾，濾餅用乙醇打漿，抽濾，干燥后得到白色固體N,N-二芐基-3-氟苯胺；

2）向步驟1）制得的N,N-二芐基-3-氟苯胺加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，滴加三氯氧磷，滴加結(jié)束后繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，倒入冰堿水，攪拌、靜置、抽濾，濾餅用乙醇打漿，抽濾，干燥后得到淡黃色固體4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲醛；

3）向步驟2）制得的4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲醛加入有機(jī)溶劑、磷酸二氫鈉溶液和雙氧水，控制體系溫度為10-40℃，滴加亞氯酸鈉溶液，HPLC跟蹤反應(yīng)，待4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲醛反應(yīng)完畢后，降溫至0-5℃，靜置，抽濾，干燥后得到白色固體4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲酸，母液減壓回收溶劑；

4）向步驟3）制得的4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲酸加入有機(jī)溶劑和Pd/C催化劑，在室溫下通入氫氣除去氧氣，再升溫至40-60℃，在4-10個(gè)大氣壓下反應(yīng)3-10小時(shí)，HPLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，過(guò)濾回收催化劑，濾液在減壓下回收溶劑，干燥后得到灰白色固體4-氨基-2-氟苯甲酸。

所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于步驟1）所述的氯化芐與間氟苯胺的摩爾比為2.4?–?3.0?:?1。

所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于步驟2）滴加三氯氧磷前控制水浴溫度為10-20℃，滴加三氯氧磷時(shí)控制內(nèi)溫不超過(guò)20℃，滴加完畢后在20℃反應(yīng)半小時(shí)，再升溫至100℃，GC跟蹤反應(yīng)原料消失，反應(yīng)結(jié)束。

所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于步驟2）中所述的冰堿水由110?g氫氧化鈉溶于2?L水中制得。

所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于步驟3）所述有機(jī)溶劑為丙酮或乙腈，4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲醛與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為0.05-0.2?g/ml。

所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于步驟3）所述的磷酸二氫鈉溶液的溶度為0.67-2.67mol·L^-1，4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲醛與磷酸二氫鈉溶液中的磷酸二氫鈉質(zhì)量比為1：0.08-0.32。