[發(fā)明專(zhuān)利]一種4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410210552.5
• 申請(qǐng)日: 2014-05-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103980135A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-08-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳丹峰;王忠美;安友;林邦平
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江朗華制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C227/18
• 分類(lèi)號(hào): C07C227/18;C07C229/60
• 代理公司: 杭州浙科專(zhuān)利事務(wù)所(普通合伙) 33213
• 代理人: 吳秉中

1.一種4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于以間氟苯胺為原料，依次通過(guò)氯化芐進(jìn)行氨基保護(hù)、Vilsmeier-Haack反應(yīng)甲?；?、Pinnick氧化成羧酸、再由Pd/C加氫還原硝基制備4-氨基-2-氟苯甲酸。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于具體步驟如下：

1）以間氟苯胺為原料，依次加入碳酸鉀、碘化鉀和N,N-二甲基甲酰胺，溶解后將反應(yīng)液加熱至100℃，滴加氯化芐，1-3小時(shí)滴加完畢繼續(xù)反應(yīng)至原料消失，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至室溫，攪拌下加入冰水，降溫至0-5℃，攪拌析出固體，靜置，抽濾，濾餅用乙醇打漿，抽濾，干燥后得到白色固體N,N-二芐基-3-氟苯胺；

2）向步驟1）制得的N,N-二芐基-3-氟苯胺加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，滴加三氯氧磷，滴加結(jié)束后繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，倒入冰堿水，攪拌、靜置、抽濾，濾餅用乙醇打漿，抽濾，干燥后得到淡黃色固體4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲醛；

3）向步驟2）制得的4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲醛加入有機(jī)溶劑、磷酸二氫鈉溶液和雙氧水，控制體系溫度為10-40℃，滴加亞氯酸鈉溶液，HPLC跟蹤反應(yīng)，待4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲醛反應(yīng)完畢后，降溫至0-5℃，靜置，抽濾，干燥后得到白色固體4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲酸，母液減壓回收溶劑；

4）向步驟3）制得的4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲酸加入有機(jī)溶劑和Pd/C催化劑，在室溫下通入氫氣除去氧氣，再升溫至40-60℃，在4-10個(gè)大氣壓下反應(yīng)3-10小時(shí)，HPLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，過(guò)濾回收催化劑，濾液在減壓下回收溶劑，干燥后得到灰白色固體4-氨基-2-氟苯甲酸。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于步驟1）所述的氯化芐與間氟苯胺的摩爾比為2.4?–?3.0?:?1。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于步驟2）滴加三氯氧磷前控制水浴溫度為10-20℃，滴加三氯氧磷時(shí)控制內(nèi)溫不超過(guò)20℃，滴加完畢后在20℃反應(yīng)半小時(shí)，再升溫至100℃，GC跟蹤反應(yīng)原料消失，反應(yīng)結(jié)束。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于步驟2）中所述的冰堿水由110?g氫氧化鈉溶于2?L水中制得。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于步驟3）所述有機(jī)溶劑為丙酮或乙腈，4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲醛與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為0.05-0.2?g/ml。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于步驟3）所述的磷酸二氫鈉溶液的溶度為0.67-2.67mol·L^-1，4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲醛與磷酸二氫鈉溶液中的磷酸二氫鈉質(zhì)量比為1：0.08-0.32。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于步驟3）所述亞氯酸鈉溶液的濃度為3-6mol·L^-1，4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲醛與亞氯酸鈉溶液中的亞氯酸鈉摩爾比為1：2-4。

9.?根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于步驟3）所述4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲醛與雙氧水溶液的雙氧水摩爾比為1：1-3。

10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于步驟4）所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇，4-（二芐基氨基）-2-氟苯甲酸與Pd/C催化劑的質(zhì)量比1：0.05-0.2。