[發(fā)明專利]通過(guò)高效液相色譜法分離測(cè)定雷貝拉唑鈉及其雜質(zhì)的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410210229.8
• 申請(qǐng)日: 2014-05-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104020239A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 范婧;謝少斐;鐘雪彬;張含春;趙卿
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京長(zhǎng)澳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): G01N30/88
• 分類號(hào): G01N30/88
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 李紀(jì)昌;曹翠珍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物分析領(lǐng)域，具體涉及通過(guò)高效液相色譜法分離測(cè)定雷貝拉唑鈉及其雜質(zhì)的方法。?

背景技術(shù)

雷貝拉唑鈉(Sodium?Reheprazole)是第二代質(zhì)子泵抑制劑，其通過(guò)特異性地抑制H⁺/K⁺-ATP酶系統(tǒng)的作用而抑制胃酸分泌。臨床上適用于治療消化性潰瘍、反流性食管炎和胃泌素瘤。雷貝拉唑鈉由日本衛(wèi)材公司研發(fā)，于1997年在日本上市，劑型為腸溶片。目前在全世界21個(gè)國(guó)家上市，中國(guó)也有多家公司生產(chǎn)雷貝拉唑鈉腸溶片、腸溶膠囊兩種劑型。注射用雷貝拉唑鈉為印度Cadila制藥有限公司于2004年5月在印度首次批準(zhǔn)上市，規(guī)格為20mg。雷貝拉唑鈉現(xiàn)已成為質(zhì)子泵抑制劑的主導(dǎo)產(chǎn)品。?

雷貝拉唑鈉的化學(xué)名為：2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H–苯并咪唑鈉鹽，分子式：C₁₈H₂₀N₃NaO₃S，結(jié)構(gòu)式如下：?

雷貝拉唑鈉的常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭痛，其它少見(jiàn)的不良反應(yīng)有無(wú)力、便秘、頭暈、惡心、腹痛及尿異常，可能由其中的雜質(zhì)引起。雷貝拉唑鈉合成過(guò)程中的起始原料、中間體、終產(chǎn)物類似物及降解產(chǎn)物等均可能成為其雜質(zhì)，從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。因此，對(duì)原料藥及制劑進(jìn)行質(zhì)量控制是藥物研發(fā)工作中的重點(diǎn)和難點(diǎn)。?

雷貝拉唑鈉相關(guān)的雜質(zhì)包括：雷貝拉唑砜、雷貝拉唑N-氧化物、雷貝拉唑硫醚、2-巰基苯并咪唑、雷貝拉唑羧酸體、去甲氧基雷貝拉唑，其結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式等信息如下表所示：?

雷貝拉唑砜、雷貝拉唑N-氧化物及去甲氧基雷貝拉唑?yàn)槔棕惱蜮c合成過(guò)程中較易引入的雜質(zhì)，雷貝拉唑硫醚為合成雷貝拉唑鈉的中間體，2-巰基苯并咪唑?yàn)楹铣衫棕惱蜮c的起始原料，雷貝拉唑羧酸體為雷貝拉唑鈉的常見(jiàn)降解雜質(zhì)。因此，對(duì)這六個(gè)相關(guān)物質(zhì)的定量控制具有重要意義。?

專利申請(qǐng)CN201310468372.2公開(kāi)了一種雷貝拉唑砜的合成方法，并記載了以pH7.4磷酸鹽緩沖液-甲醇體系為流動(dòng)相用高效液相色譜法分離測(cè)定原料藥雷貝拉唑鈉中的雷貝拉唑砜的含量。?

專利申請(qǐng)CN200910243915.4公開(kāi)了以磷酸鹽緩沖液-乙腈體系為流動(dòng)相用高效液相色譜法測(cè)定雷貝拉唑鈉凍干粉針制劑中有關(guān)物質(zhì)的方法。?

專利申請(qǐng)201210433342.3公開(kāi)了以磷酸鹽緩沖液-甲醇體系為流動(dòng)相用高效液相色譜法測(cè)定雷貝拉唑鈉凍干粉針制劑中有關(guān)物質(zhì)的方法。?

文獻(xiàn)《HPLC-DAD-MS鑒定注射用雷貝拉唑鈉雜質(zhì)及其特征譜研究》(沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011,28(6)：433-437)利用HPLC-DAD-MS聯(lián)用技術(shù)對(duì)注射用雷貝拉唑鈉中的雜質(zhì)進(jìn)行了定性推斷和定量測(cè)定，涉及的雜質(zhì)包括2-巰基苯并咪唑、雷貝拉唑砜等。?

目前尚未見(jiàn)關(guān)于雷貝拉唑鈉與上述六個(gè)雜質(zhì)的分離測(cè)定方法的文獻(xiàn)報(bào)道，尋找一種分離測(cè)定雷貝拉唑鈉與該六個(gè)雜質(zhì)的方法對(duì)于控制雷貝拉唑鈉的質(zhì)量、提高藥品療效、降低毒副作用迫在眉睫。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于為了克服以上現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種通過(guò)高效液相色譜法分離?測(cè)定雷貝拉唑鈉及其雜質(zhì)的方法，可以對(duì)雷貝拉唑鈉及其相關(guān)的雜質(zhì)進(jìn)行分離測(cè)定。?

所述的相關(guān)雜質(zhì)為雷貝拉唑砜、雷貝拉唑N-氧化物、雷貝拉唑硫醚、2-巰基苯并咪唑、雷貝拉唑羧酸體及去甲氧基雷貝拉唑，其具體的化學(xué)結(jié)構(gòu)如前所述。?

本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)的：?

一種通過(guò)高效液相色譜法分離測(cè)定雷貝拉唑鈉及其雜質(zhì)的方法，采用以下方式進(jìn)行：?

色譜條件：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以醋酸銨溶液-甲醇為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為210～310nm，柱溫為20～45℃，流動(dòng)相速度為0.5～2.0mL/min，其中醋酸銨溶液為含體積分?jǐn)?shù)0.1％的氨水，用乙酸調(diào)節(jié)pH值至6.5～8.5；?

樣品溶液配制：采用極性溶劑分別配制含雷貝拉唑鈉及其雜質(zhì)各0.05～0.5mg/mL的溶液，所述極性溶劑選自水、0.001mol/L氫氧化鈉溶液、甲醇或乙腈；?

測(cè)定：將溶液注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖并進(jìn)行分析；?

所述雜質(zhì)雷貝拉唑羧酸體、雷貝拉唑N-氧化物、2-巰基苯并咪唑、去甲氧基雷貝拉唑、雷貝拉唑砜、雷貝拉唑硫醚；雷貝拉唑與各雜質(zhì)的分離度均大于1.5，各雜質(zhì)間的分離度均大于1.2。?